王雅琦 邱志敏 颜 伟 郑 智

前列腺癌(prostate cancer,Pca)是常见的男性泌尿生殖系恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势，跃居男性肿瘤发病第6位[1-2]。对于进展期前列腺癌，目前仍是以内分泌抗肿瘤治疗为主，大多数患者起初对雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)敏感，但在内分泌治疗一段时间后均会出现不同程度的疾病进展，最终发展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostate cancer,CRPC)[3]。患者一旦进入CRPC阶段，预后较差。国内外临床指南推荐，对于CRPC患者，一线推荐多西他赛为主的方案化疗，或新型内分泌药物阿比特龙。鉴于药物的可及性以及经济等因素，临床上大部分患者多选择化疗，但化疗的不良反应严重影响患者生活质量。既往的临床研究显示[4-5]，在化疗期间，辅助中药治疗可以改善患者症状，减轻化疗后的不良反应，部分中药制剂甚至可能逆转肿瘤细胞耐药。因此，本文旨在观察益气散结法联合化疗治疗转移去势抵抗性前列腺癌的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2018年12月本院收治的转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistantprostate cancer,mCRPC)患者共32例，按1∶1随机法分为益气散结法联合多西他赛化疗研究组和单纯多西他赛化疗组。

入组标准：mCRPC指持续ADT后疾病依然进展的转移性前列腺癌。除了明确的远处转移灶外，诊断mCRPC还应同时具备以下2个条件：①血清睾酮达到去势水平(<50 ng/dl或1.7 nmol/l)；②生化进展或影像学进展：生化进展是指间隔1周或以上连续3次测量前列腺特异抗原(prostate specific antigen，PSA)上升，连续两次较最低值升高50%以上，且PSA>2 μg/l；影像学进展是指全身核素骨显像发现2个或2个以上的新病灶或符合实体瘤反应评价标准的软组织病灶增大。除此之外，还需满足ECOG评分≤2；肝肾功能正常，预计生存期≥12周；无严重心、肺、肝、肾等重要脏器疾病。排除标准：①无病理或细胞学证据；②初治或一线内分泌治疗无进展者；③在开始试验治疗前4周内接受过放疗的患者(允许在开始试验治疗前2周内对骨病灶进行姑息放疗)；④有中枢神经系统(CNS)转移史或临床表现；⑤存在重要脏器功能衰竭，预期生存期≤3个月；⑥曾长期接受全身类固醇治疗者；⑦精神病患者；⑧受试者同时服用其他研究药物。

所有患者均签署知情同意。本研究获得本院伦理审查委员会的批准。

1.2 研究方法

2组患者均行全身化疗，方案为：多西他赛75 mg/m2，静脉滴注，第1天；强的松片5 mg po bid第1～21天。研究组则在化疗基础上配合益气散结法中药口服，组方为：党参15 g，浙贝母10 g，余药根据患者舌脉进行中医辩证，气虚症状明显的患者加黄芪20 g，白术10 g；阴虚症状明显的患者加鸡血藤15 g，黄精10 g，枸杞子10 g，补骨脂10 g。湿盛患者加姜半夏10 g，陈皮10 g，白术10 g，薏苡仁10 g。腹胀明显的患者加大腹皮10 g等。每3周为1个治疗周期，直至疾病进展。

1.3 疗效评价与观察指标

治疗期间，每2个化疗周期进行疗效评价。监测指标：血常规、肝肾功能、前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)、CT/MRI、骨扫描，以及问卷调查生活质量量表(functional assessment of cancer therapy-prostate，FACT-P)。主要研究终点是无疾病进展PFS(参考前列腺癌工作组PCWG-2标准[6]，根据血清PSA值、影像学检查结果、临床症状3个方面来评价疗效，这3项中两项判断为进展，考虑为临床进展)。次要研究终点包括：PSA反应率(PSA值较基线值下降≥50%)、不良反应(参照美国国立癌症研究所标准NCI-CTC4.0)、生活质量评分(FACT-P问卷调查)。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件。定量资料之间比较采用t检验，定性资料之间比较采用卡方检验。无进展生存期采用Kaplan-Meier曲线法分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特征

共入组32例患者，研究组和对照组各16例。2组之间各临床特征无统计学差异，见表1。

表1 研究组和对照组患者基线特征比较/例

2.2 PFS

研究组和对照组中位PFS分别为7.4月(4.0 m～14.3 m)和6.6月(2.8 m～11.7 m)，差异无统计学意义(P=0.2472)(如下图)。

图1 2组患者无进展生存曲线的比较

2.3 PSA反应率

研究组和对照组中位治疗周期数分别为6周期(2～10)，6周期(2～9)；完成4周期及以上治疗方案的病例数分别为14例和13例。考虑到化疗后PSA闪烁现象，计算PSA反应率是以4周期化疗后PSA水平与基线水平相比较，2组患者治疗后PSA水平均有不同程度下降(表2)。PSA反应率：研究组9/14(64.29%)，对照组5/13(38.46%)，2组差异无统计学意义(χ2=1.801,P=0.257)。

表2 化疗前后PSA水平变化

2.4 不良反应

2组患者的不良反应主要表现为中性粒细胞减少，疲劳，脱发，神经毒性等，其中研究组粒细胞减少及疲劳发生率明显低于对照组，而神经毒性2组之间无差异(表3)。3～4级粒细胞减少2组发生率分别为12.5%(2/16)，31.25%(5/16)，而粒缺伴发热只有对照组2例。2组均未观察到因药物不良反应而死亡者。

表3 2组患者治疗后不良反应比较(例，%)

2.5 生活质量评分

生活质量：采用FACT-P问卷调查，即癌症患者生命质量测定量表(FACT-G v4.0)和前列腺特异生活质量量表组成，共包含40个问题：其中包括生理状况7个；社会/家庭状况7个；情感状况6个；功能状况7个；前列腺癌特异生活质量(PCS)13个。2组患者经过治疗后生活质量得到一定的改善(表4)。

表4 治疗对晚期前列腺癌患者生活质量评分的影响

3 讨论

近年来，随着对去势抵抗性前列腺癌(CRPC)机制的深入研究，mCRPC治疗有了更多选择[7-10]，但mCRPC患者大多高龄，病情复杂、合并症较多，化疗耐受性差，如何优化治疗方案，做到高效低毒，仍是临床丞待需要解决的问题。

既往研究显示[11-12]，党参、浙贝母中提取分离的活性成分，如人参皂甙、浙贝甲素，可通过降低耐药相关蛋白P-gp以及mdr1基因表达，从而实现逆转肿瘤细胞的化疗耐药。也有学者[13]采用补益肺肾、化瘀解毒中药方联合内分泌治疗mCRPC患者，其PSA水平下降程度较单纯内分泌治疗更显著，且提高了患者生活质量，耐受性良好。提示中成药制剂在抗肿瘤治疗过程中有着较广泛的应用前景。

本研究采用的益气散结法中药方剂，是以浙贝、党参为君，清热化痰，开郁散结，益气补虚；配以白术、薏苡仁强固健脾化湿，当归、鸡血藤补血养血，黄精、枸杞补中益气，升清降浊。我们发现，通过加用中药方剂的研究组，其中位PFS达7.4 m，较对照单纯化疗组PFS略有延长，虽未达统计学差异，但从生存曲线看似有延长趋势，可能与本研究样本量较少有关。

临床上，我们常将PSA变化水平来间接判断治疗的疗效，但部分CRPC患者在治疗中出现PSA闪烁现象，表现为1～2周期后PSA水平先升高，随后逐渐下降。本研究也观察到类似现象，故以化疗结束后4周期的PSA水平变化来进行比较，结果显示，经过4周期治疗后，2组人群中位PSA水平均较治疗前有明显下降，提示多西他赛为主的方案化疗对CRPC起到一定的控制作用。而仔细对比2组PSA反应率发现，研究组PSA反应率为64.29%(9/14)，对照组仅为38.46%(5/13)，绝对值有近26%的优势，提示加用中药方剂的联合治疗方案或许更优，其原因可能与某些中药方剂可能逆转内分泌耐药有关，但仍需进一步科学验证。

安全性方面，骨髓抑制是化疗常见的不良反应，也是导致患者化疗剂量下调，化疗强度下降，甚至中止治疗的主要因素。在本研究中，加用益气散结法中药方剂的研究组，中性粒细胞减少症发生率显著低于对照组(43.75% vs 87.50%)，差异有统计学意义。1/2级粒缺和3/4级粒缺两组相类似。但是研究组3/4级粒缺的比率仅为12.5%，且无一例患者出现粒缺伴发热；而对照组，3/4级粒缺的发生率为31.25%，其中还有2例患者出现粒缺伴发热，表明益气散结中药方剂能改善化疗的骨髓毒性，从而增强化疗耐受性。其它常见不良反应表现为1～2级疲劳和神经毒性，疲劳呈剂量累积性，随着化疗周期数的增加，疲劳发生率显著上升，加用中药方剂扶正补气、健脾化湿，研究组疲劳较对照组明显改善；而神经毒性的临床表现主要是外周神经感觉异常，两组发生率相当。

我们还采用FACT-P问卷调查方法，对患者治疗4周期前后的生活质量进行评估。对比显示，无论是研究组还是对照组，2组患者治疗后生活质量均有改善，加用益气散结的中药方剂组，生活质量改善尤为显著。生活质量改善的原因表现为多因素的，一方面有效的治疗方案控制病情，致疼痛缓解；而症状的改善进一步增强医患间信任；中药方剂的合理运用既调理脾胃，改善食欲，又促进身体免疫机能的提升。

中医认为，正气亏虚、瘀血痰湿聚积下焦是前列腺癌主要病因病机[14-15]。现有研究认为[16-17]，浙贝母单体成分及复方浙贝颗粒能减轻化疗药物的不良反应，甚至逆转化疗耐药；而人参皂苷也可通过增强机体免疫力，提高免疫抗肿瘤活性，以及调节肿瘤细胞信号通路，逆转肿瘤细胞的异常分化。采用上述药物配伍后的方剂具有益气散结功效，且在既往对其它系统恶性肿瘤的治疗中也取得一定的疗效[4]。本研究通过临床观察表明，益气散结法联合多西他赛方案化疗能较好的改善mCRPC 患者生活质量，降低化疗毒副反应，及逆转耐药可能，但仍需大样本随机对照临床研究加以证实。