苏士鹏 钟海燕

摘要：右美托咪定是一种新型镇静催眠药，目前广泛应用于临床麻醉中，具有镇静催眠，止痛，抗氧化应激，抗炎等功能，其对于心肌有着保护作用，同时可以减轻手术应激反应产生的交感反应，本文就右美托咪定對于心血管系统的影响做一个总结。

关键词：右美托咪定   心脏   应激反应

【中图分类号】R714.252             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）18--01

正文：右美托咪啶（Dexmedetomidine，Dex）是一种高选择性的α2型肾上腺素能受体和咪唑啉受体激动剂，通过激动中枢和周围神经系统的α2型受体产生相应的药理作用，使用方法不仅局限静脉，目前滴鼻，口服，肌注等方法也在不断扩展应用中。目前已广泛运用于临床麻醉、ICU以及协助有创检查中，其镇静作用明显，不明显抑制呼吸驱动力，与其他镇静镇痛类药物具有协同作用，联合使用可显著减少其他镇静镇痛药物的使用剂量。此外右美托咪定还具有抗应激反应，抗心律失常，抗寒战等作用[1]。本文主要就右美托咪定对于心血管系统的作用做一个总结。

1.右美托咪定的心肌保护作用

缺血再灌注损伤是缺血缺氧导致细胞能量耗竭产生活性氧，再灌注后引发细胞凋亡级联反应，严重时造成器官衰竭的病理生理过程，主要发生于创伤、手术、休克、器官移植等病理过程中，对于患者的预后与转归具有不利影响，通过采取相应措施减轻或抑制心肌缺血再灌注损伤的发生十分重要[2]。右美托咪定具有保护心脏，减轻缺血再灌注损伤的作用，作用途径主要有以下几个方面。

1.1右美托咪定可抗氧化应激和抗炎

抑制炎症反应是右美托咪定发挥保护作用的关键机制。右美托咪定对炎症细胞具有抑制作用，可在心肌缺血发生时缓解炎症反应，从而减轻心肌细胞炎症损伤程度，改善心肌细胞水肿和完整性，改善心肌再灌注。在心肌缺血再灌注过程中，缺血的心肌细胞释放大量损伤相关分子模式（DAMPs），参与免疫应答。高迁移率族蛋白-1（HMGB1）是一种高度保守的非组蛋白DNA结合核蛋白，由巨噬细胞和单核细胞主动分泌表现出促炎活性。当组织缺血时，HMGB1就会从受损组织释放，激活Toll样受体4（TLR4）。TLR4可以进一步促进核因子-κB （NF-κB）、IL-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子-α（TNF-α） 等促炎细胞因子的高表达，引起炎症反应，导致心肌组织的损伤。研究表明，Dex预处理能够通过HMGB1-TLR4-MyD88-NF-кB信号通路抑制促炎细胞因子的释放，从而抑制缺血再灌注造成的炎症反应，降低心肌细胞的损伤。有动物实验研究表明，Dex可以减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤，促进心肌耗氧量的降低和心脏负荷的减少，对维持心肌氧供需平衡具有积极意义〔3] 。此外，Dex还能通过激活磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B（P13K/Akt）信号通路抑制凋亡和氧化应激从而对糖尿病大鼠的缺血再灌注心肌起到保护作用，不论预处理还是后处理都具有相同的保护效应[4]。

心肌肌钙蛋白（cTnI）、脑钠肽前体（NT-ProBNP ）是临床常用的围术期心肌损伤标志物，可以反映心机心肌细胞损伤程度。丁晶晶，徐金美[5]的研究表明，在老年房颤患者非心脏手术中，Dex组cTnI，NT-ProBNP升高程度明显低于对照组，表明使用Dex利于稳定老年房颤非心脏手术患者血流动力学，具有心肌功能保护的作用。分析原因可能为右美托咪定对心肌细胞的活动性具有抑制性，可阻断体外循环的氧自由基产生过程，保证相对稳定的血供和平衡的供需，并在此基础上保护心肌细胞，降低氧耗。

1.2右美托咪定可抑制细胞凋亡

细胞凋亡是心肌缺血再灌注损伤的重要机制，通过不同途径抑制细胞凋亡对于防止缺血再灌注损伤具有重大意义。 进行Dex预处理可以通过激活 PI3K/AKT 信号通路发挥抗凋亡作用，从而减轻缺血再灌注损伤[6]。Dex可以通过调节微小RNA（miR）的表达来保护心肌免遭氧化应激损伤。miR-340-5p是多种参与抵抗缺氧复氧诱心肌细胞凋亡的miR之一，HMGB1为miR-340-5p的靶基因。HMGB1可以促进缺血再灌注带来的心肌细胞凋亡过程。实验表明Dex 可通过上调miR-340-5p而抑制其靶基因 HMGB1 表达水平，从而缓解心肌细胞凋亡，发挥保护心肌的功能[7]。

1.3右美托咪定抑制交感神经活性

交感神经活性的增高是心肌缺血再灌注损伤的一个重要因素，通过直接激活冠状动脉的α2肾上腺素能受体可以导致血管收缩而引发心肌缺血，抑制中枢交感神经活性对心肌缺血再灌注损伤是有益的[8]。右美托咪定激动蓝斑核的α2肾上腺素受体时，可降低血清肾上腺素和去甲肾上腺素浓度，从而抑制中枢交感神经活动，从而抑制心肌交感活性，从而对心机细胞起到一定的保护作用。

2.右美托咪定抗心律失常作用

研究表明，心脏术后患者使用右美托咪定可以有效降低心率，稳定血流动力学，对于预防快速型心律失常有一定的作用，尤其是术后由固有高儿茶酚胺引起的心动过速可通过右美托咪定解决。对先天性心脏病术中及术后反复发生的快速性室性心律失常，右美托咪定的预防和治疗有确切作用，可以降低手术后心动过速的风险，降低房颤的风险，缩短总住院时间[9]。

心脏是一个缝隙连接蛋白（ Cx43） 广泛分布的“功能合胞体”，兴奋通过心肌细胞间的Cx43传遍整个心房和心室，引起心房、心室收缩。右美托咪定可通过抑制Cx43 的减少和排列紊乱而抑制心肌细胞间失偶联，从而发挥抗心律失常的作用[10]。对于房颤，研究结果说明右美托咪定有利于老年房颤患者血流动力学的稳定。原因是右美托咪定可收缩外周血管，暂时降低血压，缓和了麻醉诱导诱发的高血压，减小血压波动且右美托咪定未对心率造成明显影响，可能与右美托咪定对交感神经的抑制作用，调节了迷走神经的心脏反射有关[11]。

3.右美托咪定减少心血管应激反应

应激反应是指机体受到外界刺激或内部损伤而出现的全身非特异性反应，这种反应主要体现在患者机体的神经系统、内分泌系统、免疫系統以及代谢系统发生异常改变。重度的应激反应可强化机体其他部位有害的生理效应，如应激反应通过作用于交感-肾上腺髓质系统，致儿茶酚胺大量释放，引起心脏负荷增加;同时，应激反应可以引起交感神经兴性增高，从而导致游离脂肪酸、酮体和乳酸升高，导致水电解质及代谢紊乱[12]。研究表明，无论是全身麻醉，还是硬膜外麻醉手术中，Dex都能有效减轻机体的应激反应，其作用机制主要是：Dex可抑制交感神经系统张力，有效降低外周去甲肾上腺素释放，达到减轻应激反应的作用。且Dex能够抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，从而降低应激反应的发生。此外，Dex还可抑制疼痛信号传导，提高机体对疼痛阈值，从而减轻患者疼痛，降低应激反应[13]。

4.右美托咪定的心脏负性作用

右美托咪定在使用中也会产生抗心血管反应，主要表现为负性传导。有研究表明Dex可能通过阻滞心肌细胞细胞膜K+通道，引起动作电位时程延长，从而导致患者心率减慢[14]。右美托咪定对心脏传导系统虽无影响，但是不同的负荷剂量对与QT间期可能有一定影响。研究表明，0.5ug/kg以上负荷剂量的Dex可缩短QT间期。因此，对于基础心率较慢的病患，Dex负荷剂量不应超过0.5ug/kg，以避免造成严重的心动过缓，甚至窦性停搏[15]。在右美托咪定的临床应用中，其耐受性良好，对于心动过缓的不良反应，一般给予阿托品及输液治疗可以得到有效控制。除内部机制外，在临床实践中，右美托咪定联合其他心血管药物可降低心输出量，原因主要是某些个体的遗传易感性和某些药物介导的特异性反应。

5.期待与展望

综上所述，右美托咪定的临床应用对于心血管系统方面的作用意义重大。首先，在心脏保护方面，不仅可以对缺血再灌注起到预防作用，同时也可以减轻缺血再灌注造成的损伤。其次，对于快速心律失常，可以起到预防和控制的作用，有效减少心脏及非心脏手术减少围手术期心脏不良事件的发生率。但同时我们也要警惕右美托咪定对于心脏的负性作用，临床使用右美托咪定应重视评估患者状态、了解患者相关病史，特别是患者是否有传导阻滞、窦性心动过缓、异位节律病史，避免其对机体产生不利影响。同样，右美托咪定对于肺脏，肾脏，脑等其他重要器官同样具有保护作用，对于预防麻醉术后谵妄也发挥着重要的作用，我们需要更深层次的对其进行研究。

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