郑辉虎，何和与

（1.海南省陵水黎族自治县人民医院骨科，海南 陵水 572400；2.海南医学院第二附属医院骨科，海南 海口 570216）

类风湿关节炎（RA）为慢性全身性炎症性疾病，表现为外周关节非特异性炎症，早期病变以滑膜炎为主，患病关节及周围组织呈进行性破坏，使受损关节发生功能障碍，致残率较高[1]。目前尚无特效治疗药物，临床常使用非甾体抗炎药（NSAIDs）、金制剂、免疫抑制剂缓解症状，控制疾病进展，减少并发症[2-3]。甲氨蝶呤为叶酸还原酶抑制剂，通过阻滞脱氧核糖核酸（DNA）合成而抑制细胞增殖，缓解关节滑膜炎症状，为临床控制严重、活动型RA的首选药物[4]。RA病程长，长期使用甲氨蝶呤对肝脏及血液系统影响较大，机体抗药性升高而疗效逐渐降低，故应优化治疗方案。艾拉莫德为抗风湿药物，不仅可抗炎、抑制免疫球蛋白和细胞因子生成，缓解炎性反应，还有抗骨吸收、促骨形成作用，减轻对关节的破坏[5]。本研究中观察了艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗RA的疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《类风湿关节炎诊疗指南》[6]相关诊断标准；年龄18～65岁。本研究经海南省陵水黎族自治县人民医院医学伦理委员会批准，患者自愿参与本研究，且签署知情同意书。

排除标准：妊娠期、哺乳期，治疗期间有生育要求的妇女；严重肝功能损伤；服用NSAIDs后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应；有活动性消化道溃疡/出血史；严重精神疾病或智力障碍；对本研究中用药过敏或存在配伍禁忌。

脱落标准：主动退出研究；未按规定服药；拒绝配合检查导致临床资料不完整；出现严重药品不良反应导致治疗中断。

病例选择与分组：选取海南省陵水黎族自治县人民医院2018年1月至2019年6月收治的RA患者120例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各60例。对照组中，4例脱落，56例完成治疗；观察组中，2例脱落，58例完成治疗。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

1.2 方法

两组患者治疗期间均控制血压、血脂、血糖，行饮食管理，禁酒。对照组口服甲氨蝶呤片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，规格为每片2.5 mg），初始剂量每周1次，每次10 mg，第2周剂量增加为每周1次，每次12.5 mg，第3周及以后剂量增加为每周1次，每次15 mg并维持。观察组患者在此基础上加用艾拉莫德片（海南先声药业有限公司，国药准字H20110084，规格为每片 25 mg），每次 25 mg，早晚饭后服用。两组患者均连续治疗6个月。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）疼痛感。以视觉模拟评分（VAS）法[7]评估。患者根据自我疼痛感觉在10 cm横线上划记号，横线一端为0分，另一端为10分，表示不同程度的疼痛，0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。2）临床症状评估。以28关节疾病活动度评分（DAS28）[8]评估，包括压痛关节数（TJC，个）、肿胀关节数（SJC，个）、红细胞沉降率（ESR，mm/h）、整体健康状态评估（GH，mm）。根据公式）计算 DAS28评分，DAS28＜2.6分为病情缓解，2.6～3.2分为疾病活动度低，3.2～5.1分为疾病活动度中，＞5.1分为疾病活动度高。3）生化指标。监测治疗前后血浆 C反应蛋白（CRP）、程序性死亡受体1（PD-1）、ESR水平及血清丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）含量。采用DRAGONMED2010型全自动血沉仪（芬兰DRAGONMED公司）测定ESR，严格按仪器操作说明进行并在规定时间内完成；采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定血浆CRP及PD-1水平，采集患者空腹12 h后与次日晨间采集外周静脉血3 mL，离心、分离，收集血浆于-80℃保存待测，严格按试剂盒说明书进行操作，试剂盒均购自上海酶联科技生物有限公司；硫代巴比妥酸法检测MDA，比色法检测GSH，黄嘌呤氧化酶法检测SOD，试剂盒均由美国R&D公司生产。4）不良反应。观察并记录患者治疗期间药品不良反应发生情况。

疗效判定：参考《类风湿关节炎诊疗指南》[6]，并结合VAS评分、DAS28评分对疗效进行四级评价。控制，临床症状完全/基本消失，VAS评分≤1分，DAS28评分＜1.2分；显效，临床症状显著改善，VAS评分介于1～3分，DAS28评分介于1.2～3.2分；有效，临床症状缓解，VAS评分介于3～6分，DAS28评分介于3.2～5.1分；无效，临床症状无缓解或加重，VAS评分＞6分，DAS28评分＞5.1分。总有效=控制+显效+有效。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表5。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%）]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%）]

表3 两组患者VAS评分及DAS28评分比较（±s，分）Tab.3 Comparison of VAS and DAS28 scores between the two groups（±s，point）

表3 两组患者VAS评分及DAS28评分比较（±s，分）Tab.3 Comparison of VAS and DAS28 scores between the two groups（±s，point）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05；as well as Tab.4.

组别V A S评分 D A S 2 8评分观察组（n=5 8）对照组（n=5 6）t值P值治疗前7.1 6±1.1 2 7.0 9±1.2 7 0.3 1 2 0.7 5 5治疗后2.7 3±0.9 8*3.2 4±1.2 3*2.4 5 2 0.0 1 5治疗前6.9 4±1.7 5 6.8 5±1.6 3 0.2 8 3 0.7 7 7治疗后2.9 7±1.0 8*3.3 9±1.1 7*1.9 9 2 0.0 4 8

表4 两组患者生化指标水平比较(±s)Tab.4 Comparison of biochemical indexes between the two groups(±s)

表4 两组患者生化指标水平比较(±s)Tab.4 Comparison of biochemical indexes between the two groups(±s)

CRP（mg/L） PD-1（ng/mL） ESR（mm/h） MDA（μmol/L） GSH-Px（pg/mL） SOD（U/mL）组别观察组（n=58）对照组（n=56）t值P值治疗前57.25±8.47 56.83±8.64 0.262 0.793治疗后24.41±4.79*29.36±4.87*5.471＜0.001治疗前37.11±4.96 36.62±5.24 0.512 0.609治疗后21.17±3.62*27.59±4.35*8.577＜0.001治疗前57.39±9.68 57.64±10.03 0.135 0.892治疗后28.65±4.13*32.81±4.36*5.231＜0.001治疗前5.63±1.48 5.54±1.51 0.321 0.748治疗后3.18±1.13*3.67±1.24*2.206 0.029治疗前68.24±9.17 67.83±9.04 0.240 0.811治疗后88.47±8.35*84.69±8.56*2.386 0.018治疗前64.93±11.06 65.22±11.32 0.138 0.890治疗后83.45±9.68*79.64±10.33*2.033 0.044

表5 两组患者药品不良反应发生情况比较[例（%）]Tab.5 Comparison of incidence of adverse drug reactions between the two groups[case（%）]

3 讨论

RA是自身免疫系统疾病，因饮食、环境、遗传、感染等多种因素作用致病，发病缓慢，早期表现为关节疼痛、僵硬、肿胀，若无干预可进展至关节畸形、骨性强直，甚至关节脱位，造成不同程度运动功能障碍[9]。目前尚无有效根治方法，临床以控制关节及组织炎症、恢复关节功能、预防关节畸形为主要治则。甲氨蝶呤为细胞周期特异性药物，主要作用于S期，通过抑制二氢叶酸还原酶，最终干扰DNA的合成，抑制T淋巴细胞及亚群增殖，发挥免疫抑制作用，可有效缓解症状，但起效慢，长期使用不良反应较多[10]。

艾拉莫德可抑制核因子κB（NF-κB）活性与BK蛋白的表达进而抑制炎性因子生成，抑制花生四烯酸级联反应，进而减少炎性分泌物中前列腺素E2（PGE2）水平，具有抗炎、镇痛作用；还可降低RA患者免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）水平，具有免疫抑制作用；另外，对白细胞介素 1（IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子的调控，具有控制RA及RA引起的骨流失双重效果，抑制骨髓内水肿，抗炎及免疫抑制作用好[11]，但同样在迅速控制RA症状方面效果不佳[12]。本研究结果显示，观察组临床总有效率显著高于对照组，VAS评分及DAS28评分均显著低于对照组。表明二者联用治疗RA临床疗效确切，能显著缓解患者的临床症状，减轻疼痛感，控制疾病进展。

CRP属急性时相反应蛋白，是炎症和组织损伤非特异性标志物，急性炎症、组织损伤等发生时，其血清含量迅速上升，可用于监测RA疾病活动状况和严重程度[13]。PD-1为免疫抑制分子，当机体发生炎性反应时，T细胞持续活化、促炎因子过度表达，产生危险信号，进而上调PD-1的表达。张力等[14]研究发现，PD-1表达水平与RA疾病活动度呈正相关，RA患者在急性期时ESR明显增多，故检测CRP，PD-1，ESR可从生化水平上反映RA疾病活动度，评估疾病治疗效果。本研究中治疗后，观察组血浆CRP，PD-1，ESR水平均明显低于对照组，表明艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗RA可有效降低RA疾病活动度，延缓疾病进展，与李连菊等[15]的研究结果有一致性。

氧化应激与RA的发生、发展密切相关，当机体氧化-抗氧化系统失衡，活性氧蓄积，可诱发细胞毒性反应，造成关节、组织进一步损伤。MDA是氧自由基作用与脂质发生过氧化反应形成的产物，可间接反映机体氧化应激状态[16]。GSH-Px为过氧化物分解酶，可清除由活性氧和氢氧根离子诱发的脂质过氧化物，保护细胞膜结构及功能完整，其含量可评价机体抗氧化水平[17]。SOD为抗氧化酶，可将超氧根离子转化为O2及H2O2，是机体清除超氧自由基的首要物质，也是氧化应激反应的非特异性辅助诊断指标[18]。当RA处于活动期时，组织内SOD和GSH-Px水平均显著下降，导致机体抗氧化能力降低，不能及时清除脂质过氧化代谢产物，直接或间接导致关节滑膜及骨质损伤[19]。治疗后观察组较对照组血清MDA含量明显更低，GSH-Px，SOD含量明显升高，表明艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗RA可有效减轻氧化应激反应，缓解临床症状，控制病情发展。另外，两组不良反应发生情况相当，表明在甲氨蝶呤基础上增加艾拉莫德治疗RA并不会增加不良反应发生风险，安全性好。

综上所述，艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗RA疗效显著，可有效减轻患者疼痛感和疾病活动度，下调血浆CRP，PD-1，ESR水平，抑制氧化应激反应，控制疾病进展，且安全性好。