李康 边艳珠 胡玉敬 张新超 魏强 陈晓琳

不明原因发热（fever of unknown origin，FUO）病因诊断是临床经常遇到的难题之一。FUO指反复发热持续3周以上、多次测量体温超过38.3℃且入院1周经过完善检查后仍不能明确病因的发热［1］，因其病因复杂，除发热外往往缺乏与病因相关的典型临床表现，常规临床及实验室检查又多无特异性发现，使FUO病因诊断难度增加。

18F-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18FFDG）是一种葡萄糖类似物，大多数肿瘤细胞及炎细胞的葡萄糖代谢增强，这些病灶多表现为18F-FDG高摄取。FUO病因主要由感染、恶性肿瘤及风湿性疾病构成［2-3］，并且常累及多器官、多部位，PET/CT能实现功能代谢图像与解剖图像精准融合，具有灵敏度高、扫描范围广等优势，较为适用于FUO病因诊断。近年来，18F-FDG PET/CT在FUO病因诊断中应用增多，逐渐成为诊断FUO病因诊断的重要辅助检查手段［2-4］。本研究回顾性分析FUO病因构成及不同病因18F-FDG PET/CT影像学特点，旨在探讨PET/CT在FUO病因诊断中的应用价值，为今后FUO诊疗提供参考。

方 法

1.临床资料

回顾性分析2013年9月至2020年8月年于河北省人民医院核医学科因FUO接受18F-FDG PET/CT检查的108例患者的临床及影像资料，所有患者均符合FUO诊断标准［1］，其中男性58例，女性50例，年龄1~89（52.9±17.5）岁，病程3周至15个月不等。研究符合《赫尔辛基宣言》的原则，患者均签署知情同意书。FUO病因诊断：①经手术或者穿刺活检等得到病理结果为最终病因诊断；②未获取病理诊断者通过实验室检查和临床诊疗进行临床诊断，并随访3个月以上；③经上述方法后仍未能明确病因者归入病因未明组。

2.仪器与方法

显像剂18F-FDG由南京江原安迪科正电子研究发展有限公司燕郊分公司提供，放化纯度≥95%。采用美国GE Discovery Elite型PET/CT仪。检查前至少禁食6 h，血糖水平控制在11.1 mmol/L以下，注射18FFDG前测量体重。安静状态下静脉注射显像剂，剂量3.7~5.5 MBq/kg（0.1~0.15 mCi/kg）。注射显像剂后患者安静平卧休息，口服1.2%碘海醇500~1 000 mL充盈胃肠道，检查前排空膀胱。注射显像剂后40~60 min仰卧位双臂上举过头行PET体部显像，体部PET扫描采集6~7个床位，2 min/床位，层厚3.3 mm，扫描范围为颅底至大腿中段，根据临床需要部分患者扫描范围延长至足底。头部PET扫描采集1个床位，2×108个有效放射性计数。3D-TOF采集，同机低剂量CT扫描，管电压120 kV，管电流100 mA。部分患者在注射显像剂后2~3 h行局部延迟PET/CT显像。

3.图像分析

所有PET/CT诊断均由2名经验丰富的核医学科医师共同阅片，结合病史、其他影像检查及实验室检查资料进行FUO病因诊断。PET/CT图像中FDG摄取高于正常组织摄取水平（排除生理性摄取区域）定义为阳性，其中将脾脏、骨髓弥漫均匀高代谢摄取伴多发均匀分布反应性淋巴结，且扫描范围内未见其他局灶性异常高代谢者定义为非特异性异常摄取［2］（nonspecific abnormal uptake，NAU）。PET/CT扫描范围内未见异常代谢或解剖形态、结构改变定义为阴性。

根据最终FUO病因诊断，PET/CT诊断结果分为真阳性、假阳性、假阴性、真阴性。真阳性即PET/CT诊断结果，经病理学和/或临床随访证实为FUO病因；假阳性即PET/CT诊断结果与临床最终诊断不符，或与发热无关；假阴性即经病理学和/或临床随访明确发热病因而PET/CT显像未见异常病灶；真阴性即PET/CT、病理学或经临床诊疗随访3个月后始终未明确发热病因。

4.PET/CT图像定量和视觉分析

所有PET/CT融合图像都进行逐帧对比分析，病灶最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）系通过沿病灶周边勾画感兴趣容积（volume of interest，VOI）后由工作站自动获得，选择病灶最高SUVmax值；若表现为脾脏及骨髓均匀性高代谢摄取，则分别测量脾脏、骨髓的最高SUVmax值。依据PET/CT视觉分析评分量表［2］（0分：FDG摄取低于纵隔血池；1分：FDG摄取与纵隔血池相当；2分：FDG摄取高于纵隔血池；3分：FDG摄取显著高于纵隔血池），以病灶FDG摄取最高区域为准；若表现为脾脏及骨髓均匀高FDG摄取，以较高者为准。

5.统计学分析

计量资料通过正态性检验，符合正态分布的计量资料以±s表示，否则，以中位数（四分位数间距）M（P25，P75）表示。应用SPSS 23.0统计学分析软件，采用Shapiro-Wilk检验对不同病因病灶SUVmax正态性检验；对符合正态分布的两组间SUVmax比较采用组间独立样本t检验；对不符合正态分布的两组间SUVmax比较采用非参数检验Mann-WhitneyU检验。对视觉分析评分量表得出的不同病因病灶代谢强度，采用Mann-WhitneyU检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.FUO病因构成

108例FUO患者中包括感染性疾病35.2%（38/108）、风湿性疾病28.7%（31/108）、恶性肿瘤18.5%（20/108）、其他1.9%（2/108）及15.7%（17/108）仍原因未明，其中84.3%（91/108）明确病因诊断（表1）。肺部感染、淋巴瘤及成人Still病分别为感染、肿瘤及风湿性疾病的最常见病因。

表1 108例FUO患者18F-FDG PET/CT病因诊断构成

2.PET/CT显像结果

在108例FUO患者中，PET/CT诊断结果显示，阳性86例，阴性22例，其中真阳性56例（51.9%），假阳性30例（27.8%），假阴性11例（10.2%），真阴性11例（10.2%）。PET/CT对FUO病因诊断的阳性率为79.6%，灵敏度为83.6%，特异度为26.7%，准确度为62.0%。FUO常见病因PET/CT诊断准确度由高到低依次为感染性疾病（78.9%）、恶性肿瘤（70.0%）、风湿性疾病（45.2%），其中感染诊断准确度较高的病因为植入物或术后感染100.0%，肺部感染87.5%及结核感染75.0%。在肿瘤病因引起的FUO中，血液系统恶性肿瘤诊断准确度为68.8%，非血液系统肿瘤诊断准确度为100.0%。风湿性疾病的常见病因及其诊断准确度分别为成人Still病25.0%、系统性血管炎71.4%（图1）。

图1 典型病例1（男，61岁，无明显诱因发热伴乏力4个月）PET/CT影像

38.0%（41/108）病例的PET/CT图像存在NAU表现（图2），包括原因未明52.9%（9/17），风湿性疾病51.6%（16/31），恶性肿瘤45%（9/20），感染性疾病17.1%（7/41），31.5%（34/108）的病例仅有NAU表现。当PET/CT图像表现为NAU时，常见病因诊断准确度分别为：感染性疾病28.6%（2/7）、恶性肿瘤55.6%（5/9）、风湿性疾病25%（4/16）。

图2 典型病例2（女，58岁，不明原因发热伴皮疹2个月余）PET/CT影像

3.阳性病灶SUVmax及视觉评分对比分析

关于不同病因病灶SUVmax及视觉评分比较结果见表2。恶性肿瘤病灶的FDG摄取程度高于风湿性疾病病灶（t=3.269，P＜0.01）；感染与风湿性疾病的病灶代谢水平同样存在差异，感染病灶的代谢水平较高（Z=-2.149，P＜0.05）。非血液系统肿瘤病灶代谢水平显著高于感染及风湿性疾病病灶（t=5.082，P＜0.001；Z=-2.065，P＜0.05）。应用视觉评分对病灶代谢进行分析，各组间病灶代谢水平不存在差异。

表2 不同病因病灶18F⁃FDG摄取水平

讨 论

FUO病因复杂多样，已知病因已达200余种［3］，常通过多学科协作诊疗明确病因诊断，而且临床常见疾病占据FUO病因的较大部分，而并非罕见疾病，只是这些病因除发热外并没有表现出其他典型特征而导致诊断难度增加［2］。感染性疾病、恶性肿瘤及风湿性疾病这三类疾病在FUO病因占据主导地位［3-6］，本研究中上述病因占比为82.4%，病因分布和既往文献报道基本相符，说明本研究能为FUO病因分布提供参考价值。

在感染与非感染性炎症引起的FUO的诊断中，18F-FDG PET/CT应用价值可以得到充分体现［5］，在国内外指南与专家共识中也得到认可［6-7］。与既往研究［8-9］一致，感染在FUO病因中占比最大，PET/CT利用高灵敏度及功能代谢显像的优势，能对隐匿性病灶做出明确提示。本研究中，风湿性疾病病因中以成人Still病最为多见，虽然仅凭借PET/CT对其诊断的准确度并不高，但是病灶18F-FDG代谢水平与疾病活动性显著相关，可以对患者病情进行评估，其次经过PET/CT检查可以排除某些潜在的局灶异常代谢或在显像中具有特异性表现的疾病，如局灶性感染、肿瘤及大血管炎等疾病，为临床诊断成人Still病增添影像学依据。在PET/CT显像中，90%处于活动期的成人Still病能看到淋巴结、脾脏和骨髓18F-FDG异常摄取［10］，本研究中所有成人Still病患者PET/CT图像均存在上述表现。系统性血管炎是风湿性疾病引起的FUO的第二类病因，在PET/CT显像中能看到较为典型的表现，能直接达到病因学诊断，能为临床评估血管炎累及范围、活动性、定位活检部位及疗效评价等方面提供明确的影像信息。

恶性肿瘤引起的FUO主要以血液系统肿瘤为主，其中以淋巴瘤最为多见。PET/CT在恶性肿瘤诊疗中已得到广泛的临床应用，在本研究中恶性肿瘤引起发热的诊断准确度在三种常见病因中最高，但值得提示的是，部分血液系统肿瘤在PET/CT中为非特异性异常摄取表现，这使其与成人Still病及隐匿性感染患者的鉴别诊断难度增加。

既往研究显示PET/CT诊断FUO病因准确度为51%~64%［11］，灵敏度可达72.2%~97.3%［12-13］。本研究中病因诊断准确度为62.0%，灵敏度为83.6%，与上述研究结果较为一致，显示出PET/CT在FUO病因探查及诊断中具有较高应用价值，经过常规检查仍未获得诊断线索时，PET/CT可以为病灶探查及病因诊断提供方向。

康磊、王茜等［2，11，14］学者研究结果提示恶性肿瘤病灶SUVmax和视觉评分均高于其他疾病病灶，本研究结果与上述文献报道部分一致。病灶SUVmax比较：恶性肿瘤病灶SUVmax高于风湿性疾病；非血液系统肿瘤病灶代谢水平显著高于感染及风湿性疾病病灶。这说明根据病灶SUVmax水平可以在一定程度上提示病变良恶性，但是并不能完全将肿瘤与其他病因鉴别清楚。依据视觉分析评分统计，虽然肿瘤病灶的平均分最高，评分为3分的病例数最多，但是肿瘤与感染、风湿病灶评分之间不存在统计学差异。因此，根据病灶代谢水平不能对病灶进行定性诊断，但PET/CT更重要的应用价值是通过全身显像，配合高灵敏度探查效能，发现病灶、分析其分布特点，为下一步的诊疗计划提供方向，最终明确FUO病因，这是PET/CT显像独特价值所在。

在FUO患者的PET/CT显像中，NAU是常见的异常阳性表现，这一特殊表现的作用机制及与最终诊断的联系尚未完全明确［15］。不过，NAU表现会降低诊断准确度，以感染性疾病最为明显。对于不同病因的NAU表现，如淋巴瘤与成人Still病、感染性疾病、系统性红斑狼疮等，骨髓、脾脏代谢水平之间是否存在的差异，仍需要进一步的大样本研究。

本研究的局限性：首先，本研究为回顾性研究，部分诊断为良性病变的患者未行病理活检，通过临床诊疗或随访确定病因；其次，本研究为单中心研究，部分病因病例样本量较小，研究结果可能存在偏倚，仍需要多中心、大样本的前瞻性研究。