林 泉，徐凤芹，马晓娟，张 淼，李丹丹，王 哲，殷惠军

心绞痛是指由于冠状动脉供血不足引起的心肌急剧、暂时性缺血缺氧综合征[1]，临床表现主要为胸骨体后疼痛，约手掌大小范围，界限不清，常放射至左肩、左臂内侧，性质常为压迫、发闷或紧缩性，持续时间一般不超过半小时[2]。心绞痛可分为稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛(静息型心绞痛、初发型心绞痛、恶化劳力型心绞痛和变异型心绞痛)[3]，是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型[4]，若不及时治疗，会影响病人生活质量，加剧病人焦虑情绪，同时可能导致急性冠状动脉事件发生。心血管疾病是导致病人死亡的主要原因，据统计全球每年约有1 730万人因心血管疾病死亡，预计到2030年，将达到2 360万人[5]。《中国心血管病报告2018》[6]指出：我国心血管病患病率及死亡率仍不断上升。推算现患心血管病人数已达2.9亿人，同时心血管病死亡率已位居首位，高于肿瘤及其他疾病，住院总费用也在快速增加。中国心血管病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。目前，对于心绞痛急性发作的治疗，指南推荐舌下含服硝酸甘油，以迅速缓解缺血及相关症状(Ⅰ类推荐，C级证据)[3]，取得了较好的治疗效果，但扩血管药物使用易使病人产生耐药性[7]，出现头痛、颜面潮红、心率反射性加快和低血压等副作用[8]，对心绞痛急性发作的治疗提出了新的挑战，同时也使得中医药治疗心绞痛的研究逐渐受到重视。心绞痛属于中医学“胸痹心痛”的范畴，主要病机为气虚血瘀[9]，其病位以心为主，表现为本虚标实、虚实夹杂，心绞痛急性发作时，急则治其标，以通为用。速效救心丸有行气活血、祛瘀止痛的功效，切中病机，起效迅速，止痛效果明显[10]，已有多项临床研究表明其能够有效缓解心绞痛症状，且不良反应较少[11-13]。速效救心丸和硝酸甘油分别是治疗心绞痛急性发作应用最广泛的中药及西药速效制剂[14]，但是两者急救疗效比较研究尚不明确，尚未发现对该类研究的系统归纳和总结。本研究全面检索速效救心丸对比硝酸甘油治疗心绞痛急性发作的临床研究，对其进行系统评价，以期为临床治疗心绞痛急性发作提供有效的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象 冠心病心绞痛(稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛)急性发作病人，人种、性别及年龄均不限。心绞痛诊断标准参照中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会制定的2007年《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[15]和2007年《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[3]。

1.1.3 干预措施 试验组单独使用速效救心丸治疗，对照组单独使用硝酸甘油治疗；疗程不超过30 min，急性发作时用药。

1.1.4 结局指标 心绞痛改善率、心电图改善率和不良反应发生率。

1.2 排除标准 急性心肌梗死或非心脏疾病所致胸痛者；无法准确提取数据或数据缺失的研究；对重复发表的研究，选择报告最全面数据的研究。

1.3 文献检索 计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据资源系统(WanFang Data)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、EMbase、Web of SCI和the Cochrane Library数据库，搜集速效救心丸对比硝酸甘油治疗心绞痛急性发作的相关RCT，检索时限均为建库至2019年10月30日。同时，通过Google学术搜索在互联网查找相关文献补充检索。中文检索词包括：“速效救心丸”“硝酸甘油”“心绞痛”“急性冠脉综合征”“冠状动脉粥样硬化性心脏病”和“冠心病”；英文检索词包括：“Suxiao jiuxin pill”“Suxiao jiuxin wan”“nitroglycerin”“angina pectoris”“acute coronary syndromes”“coronary atherosclerotic heart disease”和“coronary heart disease”。以上述检索词为关键词，根据不同资料库的特征，在主题、题目、摘要、全文等进行综合检索。另外手工检索其他相关杂志、会议论文等资料。

1.4 文献筛选和资料提取 由两位评价员按预先设定的纳入和排除标准独立对文献进行筛选，提取资料，而后交叉核对，有争议时通过双方讨论解决，仍未解决则由第三方裁定。文献筛选首先将初检文献导入Endnote进行管理，排除数据库间重复文献，然后阅读文献题目和摘要进行初筛，对可能符合纳入标准的文献予以全文获取，进一步阅读全文，最终确定纳入文献。用Excel 2016设计资料提取表，收集待分析的资料和数据。提取内容[16]主要包括：①纳入研究的基本信息，包括发表时间、作者、研究题目、样本量、干预措施、对照措施、疗程、发表杂志、疗效标准等；②研究对象的基本特征，包括年龄、性别和疾病类型等；③RCT偏倚风险评价的关键要素，包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法设置、不完整结局报告、选择性结局报告和其他偏倚；④结局指标，包括心绞痛改善率、心电图改善率和不良反应发生率。

1.5 纳入研究的质量评价 纳入研究的方法学质量采用改良Jadad量表评分法[17]和Cochrane协作网偏倚风险评估工具[18]进行评价。改良Jadad量表包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法和研究撤出与退出4个方面，总分为7分，1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。Cochrane偏倚风险评估包括随机序列的产生、分配隐藏、受试者及研究人员的盲法、结局评价盲法、数据完整性、选择性报告和其他偏倚7个条目，每个条目分为3个风险等级：低风险(low risk)、未确定或尚未提供足够信息(unclear risk)和高风险(high risk)。由两位研究者独立地对纳入研究进行质量评价，有争议的文献通过讨论或由第三方裁定。

1.6 GRADE证据质量评价 证据质量通过GRADE评级系统[19]进行评价。GRADE系统是证据质量和推荐强度分级的国际标准之一，主要适用于临床实践指南和系统评价。GRADE系统将证据质量分为高、中、低、极低4个等级。应用GRADE profiler 3.6 软件对证据等级进行编辑、分析和制图。

1.7 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量选用相对危险度(risk ratio，RR)为效应指标，连续性变量采用均方差(mean difference，MD)为效应指标，同时给出95%置信区间(confidence interval，CI)。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性的大小[20]。若P>0.1，I2<50%，则认为各研究结果间无统计学异质性或异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.1，I2≥50%，则认为各研究结果间存在较大统计学异质性，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析，当存在明显异质性时，应分析异质性来源，必要时进行亚组分析。采用漏斗图分析发表偏倚风险。

2 结 果

2.1 文献检索与筛选流程 根据检索策略检索出相关文献367篇，其中，PubMed 0篇，the Cochrane Library 0 篇，EMbase 0篇，Web of SCI 0篇，CNKI 51篇，VIP 77篇，WanFang Data 136篇，SinoMed 103篇，通过其他资源补充获得相关文献0篇。查重后共获得233篇。在各个数据库中根据题录和摘要筛选出文献49篇，根据文献纳入和排除标准阅读全文后，确定纳入定量合成的文献6篇[21-26]，具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 本研究纳入病人为住院或门急诊留观病人，共纳入6项速效救心丸与硝酸甘油对比治疗心绞痛急性发作的研究，均为中文文献，研究均在我国开展，均为已发表的论文。6项随机对照试验共纳入651例受试者，最小样本量54例， 最大样本量147例，平均108.5例。试验组358例(54.99%)，对照组293例(45.01%)；男364例(55.91%)，女287例(44.09%)；所有研究均未报告病例脱落情况。药物服用方法均为含服，服用时间均为心绞痛急性发作时立即服药。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入文献质量 根据Cochrane协助网偏倚风险评估表进行评估，①随机序列的产生：6项研究均提及“随机”字样，其中有1项研究使用随机数字表法分组，1项研究随机方法描述具有高风险，其余各项研究未描述具体的随机方法；②是否采用分配方案隐藏：6项研究均未描述是否对随机分配方案进行隐藏；③实施偏倚：6项研究均未描述是否对研究者和受试者采用盲法；④测量偏倚：6项研究均未描述是否对研究结局进行盲法评价；⑤数据结果是否完整，是否有随访偏倚：6项研究均未报道病例脱落情况，未说明对脱落病例的处理方法；⑥是否存在选择性报告偏倚：6项研究结局指标均报告完全；⑦是否对其他偏倚来源进行描述：6项研究均未描述。在上述条目中，回答 “是”说明存在低偏倚的风险(绿色)，回答 “不清楚”说明偏倚风险不能确定(黄色)，回答 “否”说明存在高偏倚的风险(红色)。详见图2、图3。

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险总结图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心绞痛改善率 6项[21-26]研究报道了心绞痛改善率，异质性检验：P=0.25，I2=25%，说明异质性较小，使用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组与对照组心绞痛改善率比较，差异无统计学意义[RR=1.00，95%CI(0.94，1.06)，Z=0.04，P=0.97]。其中2项[25-26]研究症状疗效标准依据国家中医药管理局医政司胸痹急症协作组制定的《胸痹心痛急症诊疗规范》[27]的评定标准，显效：3 min内止痛者；有效：3～5 min止痛者；无效：5 min以上止痛或加服其他药物止痛者。4项研究[21-24]症状疗效标准依据止痛时间10 min评定，显效：服药10 min内完全缓解疼痛，体征恢复正常；有效：服药10 min内基本缓解疼痛，但仍有不适；无效：服药10 min 内疼痛无变化或加重。对其进行亚组分析显示，疗效标准3 min组和10 min组两亚组的心绞痛改善率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结果提示使用速效救心丸与硝酸甘油治疗心绞痛急性发作均可有效改善心绞痛的临床症状，心绞痛改善率差异无统计学意义(P>0.05)。详见图4。

图4 两组心绞痛改善率森林图

2.4.2 心电图改善率 5项研究[21，23-26]报道了心电图改善率。异质性检验：P=0.87，I2=0%，说明异质性较小，使用固定效应模型。Meta分析结果显示， 试验组与对照组心电图改善率比较，差异无统计学意义[RR=0.94，95%CI(0.84，1.05)，Z=1.12，P=0.26]。其中3项研究[23，25-26]心电图疗效标准依据1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会修订的《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》[28]评价心电图改善情况；2项研究[21，24]自定义了心电图改善情况的评价标准，改善：相比服药前，ST段回落至等电位线，T 波由倒置转为低平、双向或直立，或自低平、双向转为直立；无效：ST 段以及T 波无变化。对其进行亚组分析显示，两亚组的心电图改善率差异均无统计学意义(P>0.05)。提示速效救心丸治疗心绞痛急性发作与硝酸甘油治疗心绞痛急性发作均可有效改善心电图变化，且两者心电图改善率差异无统计学意义(P>0.05)。详见图5。

图5 两组心电图改善率森林图

2.4.3 不良反应发生率 5项研究[21-25]比较了不良反应发生率。异质性检验：P=0.02，I2=66%，说明异质性较大，使用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.37，95%CI(0.20，0.69)，Z=3.11，P=0.002]。提示使用速效救心丸治疗心绞痛急性发作与硝酸甘油相比，安全性好。详见图6。

图6 两组不良反应发生率森林图

2.5 倒漏斗图分析 由于各结局指标纳入Meta分析的文献数量不足10篇，故未进行倒漏斗图分析。

2.6 GRADE证据质量评价 采用软件GRADE profiler 3.6 对各结局指标进行证据分级。结果显示3个结局指标心绞痛改善率、心电图改善率和不良反应发生率的GRADE证据等级均为“low”，即低质量证据。证据降级的原因主要是由于原始研究试验设计存在较大的不足，缺乏高质量研究，纳入研究数量较少，样本量较小，存在一定程度的选择性偏倚及测量偏倚的风险，同时疗效评价标准不完全相同，研究间存在一定的异质性，使得研究结果的真实性受到影响。详见图7。

图7 GRADE证据等级图

3 讨 论

3.1 研究的意义 心绞痛是冠心病最常见的类型，其发病率在我国逐年上升且趋向年轻化，严重影响人们的身体健康、生活质量，同时还造成巨大的医疗负担。目前，舌下含服硝酸甘油已成为心绞痛急性发作的重要治疗手段，其能够扩张冠状动脉和侧支循环血管，增加冠状动脉供血，同时可以扩张静脉血管，减少回心血量，降低心脏前负荷，扩张外周阻力小动脉，减轻心脏后负荷，使心肌氧耗量降低，达到抗心绞痛的作用[29]。但硝酸甘油仍然存在一定的局限性，硝酸甘油的使用可使病人出现头痛、面部潮红、心率加快、低血压等副作用[8]，其禁忌证包括对硝酸酯过敏、急性下壁伴右室心肌梗死、收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的严重低血压、肥厚梗阻型心肌病、重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄、限制性心肌病、心脏压塞或缩窄性心包、已使用磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非)、颅内压增高等[30]。同时，硝酸甘油使用不当可能会加重心绞痛发作[31]，因其舒张静脉血管作用较强，服用剂量较大时，外周循环血量增加，回心血量减少，引起交感神经兴奋，进而心率加快、心肌收缩力增强，使心肌的耗氧量增加，进一步加剧心绞痛。此外，长期或大量服用硝酸甘油可产生耐药性[32]，骤然减量或停药也可引起血流动力学的“反跳”现象，从而诱发或加重心绞痛。这对心绞痛急性发作的治疗提出了新的挑战，如何更好地防治心绞痛已成为中西医工作者关注的重要课题。

近期发表的一项针对全国11个省、市、自治区的1 455例明确诊断为冠心病心绞痛的门诊或住院病人的横断面调查显示，1 455例病人中，正在应用速效制剂者1 195例(82.13%)，其中应用速效救心丸537例(44.94%)，硝酸甘油532例(44.52%)，提示速效救心丸和硝酸甘油分别是应用最广泛的中药及西药速效制剂[14]。速效救心丸在改善心绞痛临床症状、提高病人生活质量和减少不良反应等方面具有一定的优势，疗效和安全性显著，在临床中得到广泛应用，但缺乏与硝酸甘油对比治疗心绞痛急性发作的系统归纳和总结，临床应用时缺乏循证证据。本研究旨在系统评价速效救心丸对比硝酸甘油治疗心绞痛急性发作的疗效和安全性，以期为临床选择提供可靠的证据。

3.2 研究的发现 本研究结果提示试验组的不良反应发生率低于对照组[RR=0.37，95%CI(0.20，0.69)，P=0.002]，差异有统计学意义；在心绞痛改善率[RR=1.00，95%CI(0.94，1.06)，P=0.97]和心电图改善率[RR=0.94，95%CI(0.84，1.05)，P=0.26]方面，两组比较差异均无统计学意义。提示在治疗心绞痛急性发作时，给予舌下含服速效救心丸或硝酸甘油疗效相似，均取得显著的治疗效果，但速效救心丸不良反应更少，安全性更好。

冠心病的基本病机为气虚血瘀[9]，急则治其标，以活血行气通瘀为则，速效救心丸具有活血行气、祛瘀止痛之功效，可以增加冠状动脉血流量，缓解心绞痛。既往研究证明了速效救心丸的疗效和安全性，临床研究表明，速效救心丸可改善冠状动脉临界病变期前降支单支病变病人心室中部下侧壁心肌供血[33]。另有研究表明，速效救心丸能明显减少经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后心绞痛发作次数及发作持续时间，改善病人中医证候及心功能指标，且治疗前后各项安全性指标无明显异常，无不良反应及事件发生[34]。近期的一项横断面调查分析了冠心病心绞痛病人应用缓解心绞痛速效制剂的临床情况，发现服用硝酸酯类药物的1 166例病人中，297例(25.47%)出现程度较轻的不良反应，26例(2.23%)出现反应强烈的不良反应；服用以速效救心丸为代表的中药速效制剂的1 157例病人中，27例(2.33%)出现程度较轻的不良反应，6例(0.52%)出现反应强烈的不良反应，说明以速效救心丸为代表的中药速效制剂不良反应较轻、较少，安全性较好[14]。

速效救心丸主要成分是川芎和冰片。川芎味辛、性温，归肝、胆、心包经，有活血行气、祛风止痛的功效，用于胸痹心痛、胸胁刺痛、跌扑肿痛、月经不调、风湿痹痛等[35]。《本草汇言》中记载川芎：“上可行于头目，下可调经水，中可开郁结。乃血中之气药也”。冰片味辛、苦，性凉，归心、脾、肺经，有开窍醒神、清热止痛的功效，用于热病神昏、惊厥，中风痰厥，气郁暴厥，胸痹心痛等[35]。《本草纲目》中记载冰片：“通诸窍，散郁火”，《本草经疏》中记载冰片：“性善走窜开窍，无往不达”。冰片在中药配伍中常用作佐使[36]，以帮助其他药物更好地发挥疗效，如《本草衍义》曰：“独行则势弱，佐使则有功”。川芎、冰片两药配伍，一温一寒，一通一行，相得益彰，共奏活血理气止痛之功。

川芎的主要有效药理成分包括川芎嗪、阿魏酸钠等[37]。有基础研究发现川芎嗪对急性心肌梗死大鼠心肌损伤具有一定保护作用，其机制可能与下调miR-34a表达，抑制sirt1/p53通路，降低心肌细胞凋亡率有关[38]。张晓东等[39]使用川芎嗪注射液对急性心肌梗死大鼠干预3周，结果显示干预组左心室舒张末期内径(LVEDD)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)、丙二醛(MDA)均明显低于模型组，左心室射血分数(LVEF)、超氧化物歧化酶(SOD)明显高于模型组(P<0.05)。提示川芎嗪注射液能够减轻急性心肌梗死大鼠的心肌细胞损伤以及氧化应激反应，改善心功能。阿魏酸钠能够增强心肌细胞抗氧化能力，使缺血局部凋亡细胞数量降低，减轻心肌缺血再灌注部位的损伤，维持正常的心肌功能[40]。冰片作为常用的佐使药物，现代药理学研究表明，冰片能促进药物透过血脑屏障，提高药物的血药浓度，促进药物透皮吸收，提高药物的生物利用度，具有抗血栓形成、改善缺血再灌注损伤等作用，其作用机制与调节一氧化氮(NO)水平、大脑神经递质含量、钙离子浓度等有关[41-44]。

3.3 研究的局限性和对未来研究的启示 本研究也有一定的局限性。第一，纳入的6项研究质量普遍较低，缺乏高质量研究，在分配隐藏的实施、受试者及研究人员的盲法和结局评价盲法方面均存在较大的不足，而且纳入研究数量较少，样本量较小，疗效评价标准不完全相同，降低了结果的可信度；第二，纳入的研究观察指标单一，缺乏与预后有关的研究指标，且中医治疗要求辨证施治，纳入的研究仅1项研究讨论了速效救心丸疗效与中医证型的关系，无法进行合并分析；第三，既往研究提示硝酸甘油[23]起效时间早于速效救心丸，但纳入的研究大都未观察速效制剂起效时间，未能对起效时间进行合并分析；第四，既往研究建议速效救心丸主要用于稳定型或程度较轻冠心病心绞痛病人，硝酸甘油主要用于恶化型或程度较重病人[14]，但纳入的研究大都未区分心绞痛的类型和分级，导致无法针对不同类型和分级的心绞痛进行亚组分析，不能进一步评价速效制剂对不同严重程度的心绞痛的疗效；第五，虽然采用了广泛的检索策略，但纳入的6篇文献均为国内研究者发表的中文文献，文献纳入不够全面，且诸如增刊、会议论文及部分灰色文献无法获取，因而不能排除潜在的发表偏倚。

对未来研究的启示，在结局指标的选择方面，应制定相对统一的疗效评价标准，观察速效制剂对不同心绞痛类型和分级的疗效差异，观察不同速效制剂起效时间的差异，增加疗效与中医证型之间关系、预后相关指标的观察和记录。在临床研究设计方面，应该严格按照CONSORT声明，进行前瞻性、大样本、多中心的临床研究，制定随机序列产生及随机隐藏方案，严格实施盲法，提高临床研究的质量；同时应提前将试验方案进行注册，规范研究实施过程，完善试验过程中的质量控制，为今后的临床和科研工作提供可靠的循证医学证据。

4 小 结

针对心绞痛急性发作病人，与硝酸甘油治疗相比，速效救心丸不良反应发生率少，安全性好，在心绞痛改善率和心电图改善率方面，两者差异无统计学意义(P>0.05)。因此，舌下含服速效救心丸或硝酸甘油片治疗心绞痛急性发作，两者疗效相似，均取得显著的治疗效果，但速效救心丸在减少不良反应方面优势明显，安全性较好。鉴于纳入研究的质量偏低，仍需开展更多大样本、多中心、高质量的随机对照试验进一步加以证实。