王碧晴 林 泉 李丹丹 鞠春晓 刘 璐 梅 俊 徐凤芹

随着我国老年人口数目的增长，人口老龄化、高龄化特征日益凸显，截至2015年，我国65岁以上人口数达到14434万人，据估计2050年世界老龄人口将达到20.2亿[1]。高血压作为老年群体常见的慢性病之一，在高龄老年人中的发生率接近90%，但有效控制率仅为18.2%[2]。其中，单纯收缩期高血压(isolated systolic hypertension，ISH)是老年高血压的最常见类型，占我国老年高血压患者总人数的56.96%[3]。

单纯收缩期高血压的患者主要表现为收缩压升高、舒张压降低、脉压差增大，药物治疗可以降低患者总病死率，减少心血管并发症发生率[4，5]。二氢吡啶类钙通道阻滞剂(calcium channel blocker，CCB)，可改善血管内皮功能，抗动脉硬化，降低心脑不良事件风险，且不良反应较少，尤其推荐用于老年单纯收缩期高血压[6,7]。此外结合老年单纯收缩期高血压特点，药物治疗应以控制收缩压，避免舒张压过度降低为主，过度降低舒张压将增加衰弱老年人心血管病死率[8]。

多项研究表明，对于单药降压效果不佳的患者，单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate，ISMN)联合二氢吡啶类CCB治疗疗效可能优于二氢吡啶类CCB单药治疗[9～17]。单硝酸异山梨酯可有效降低收缩压，对舒张压影响较小，可逆转严重ISH老年人的脉冲波变化，使脉搏反射波增强指数减少40%以上，可能适用于老年ISH的辅助降压治疗[18，19]。但目前尚缺乏基于临床研究的综合评价，以合并比较疗效指标并提供循证证据分析。因此本研究将采取Meta分析方法，评价联合用药与单药治疗对老年单纯收缩期高血压的治疗前后血压变化及不良反应发生率的影响，以期为临床的联合用药提供参考。

资料与方法

1.文献筛选：(1)纳入标准：随机对照试验研究；研究对象年龄≥60岁，并符合单纯收缩期高血压诊断标准[2]；干预措施为单硝酸异山梨酯或单硝酸异山梨酯缓释剂(剂型和生产厂家不限)联合二氢吡啶类CCB，对照措施为二氢吡啶类CCB。(2)排除标准：非随机对照试验研究；研究对象为其他类型高血压患者，或合并有其他心脑血管病、恶性肿瘤等重大疾病的研究；干预措施为其他类型的硝酸酯类药物，或合并其他降压药物的研究；研究设计及结局指标报告不完善或无法获取全文的研究。

2.文献检索：经数据库检索“单纯收缩期高血压”未收录为主题词，为提高文献查全率，中文数据库以“单纯收缩期高血压”、“收缩性高血压”等相关自由词，联合“单硝酸异山梨酯”、“单硝酸异山梨醇酯”、“依姆多”等，检索中国知网(CNKI)、万方(WanFang)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普(VIP)。英文数据库以“isolated systolic hypertension”、“ISH”等，联合“isosorbide mononitrate”、“IMDUR”、“isosorb*”等检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、Scopus、Clinical trials、ICTRP数据库。检索语言限定为中文和英文，检索时间为各个数据库建库至2020年7月。以上数据库检索范围已包括学位论文、会议论文等灰色文献的检索。结合手工检索相关文献的参考文献，两名研究员依据纳入排除标准独立筛选文献，其中有争议的文献经两人共同评估判定是否纳入。

3.数据提取和质量评价：采用Excel软件设计数据提取表格，提取纳入文献的基线特征、结局指标、及偏倚风险评估结果；纳入文献的质量评价采用“Cochrane风险偏倚评估工具”，数据提取和偏倚风险评估由两名研究员独立提取及评价，提取后针对有差异的结果由两人共同协商判定，必要时由第三人明确最终结果。

4.数据分析：纳入文献采用Revman5.3软件进行数据分析，异质性检验采用Q检验，I2检验评估异质性大小，并根据结果选择固定效应模型(P>0.1，I2≤50%)或随机效应模型(P≤0.1，I2>50%)进行Meta分析，连续型变量选择加权均数差(weighted mean difference，MD)为效应量，二分类变量选择比值比(odds ratio，OR)为效应量，必要时进行亚组分析探讨异质性形成原因，通过敏感度分析评估Meta分析结果是否稳定。若纳入研究的数量≥10篇，将通过漏斗图的形式评估发表偏倚。

结 果

1.文献检索结果：共检索574篇文献，去除重复文献后，根据纳入和排除标准最终筛选纳入标准9篇文献，包含9项研究。文献检索及筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.纳入文献的基线特征：纳入的文献的发表年限为2004～2014年，研究对象共计726例，纳入研究的两组间基线可比(P>0.05)，基本信息详见表1。

表1 纳入研究的基线特征

3.文献质量评价：所有纳入文献均提到采用“随机”方法，1篇文献明确方法“随机数字表”法，9篇研究均未明确分配隐藏方法及盲法，5篇文献结局指标完整性为低风险偏倚，8篇文献选择性报道为低风险偏倚。偏倚风险评估图采用Revman5.3软件制作，如图2所示。

图2 偏倚风险评估图

4.Meta分析结果：(1)收缩压变化：9篇文献报道了两组干预前后的收缩压变化，具有轻度异质性(P=0.07，I2=45%)，采用随机效应模型对各研究数据进行合并统计,联合ISMN较单用CCB可有效降低收缩压(P=0.000，MD=-9.09，95%CI:-11.09～-7.10,图3)。(2)舒张压变化：9篇文献报道了两组干预前后的舒张压变化，具有高度异质性(P<0.01，I2=80%)，采用随机效应模型对各研究数据进行合并统计,联合ISMN较单用CCB可有效减小舒张压下降(P=0.000，MD=11.53，95%CI: 9.16～13.90,图4)。(3)脉压差变化：9篇文献报道了两组干预前后的脉压差变化，具有高度异质性(P<0.01，I2=89%)，采用随机效应模型对各研究数据进行合并统计,联合ISMN较单用CCB可有效缩小脉压差(P=0.000，MD=-17.24，95%CI:-20.31～-14.18,图5)。(4)不良反应：7篇文献报道了两组干预后出现的不良反应例数，具体不良反应包括踝部轻度水肿、心率加快、头部胀痛等，治疗组和对照组均未报道严重不良反应，采用比值比(OR)对不良反应发生率进行比较，研究具有同质性(P=0.74，I2=0%)，采用固定效应模型对各研究数据进行合并统计，联合ISMN较单用CCB两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P=0.12，OR=1.42，95%CI: 0.92～2.20，图6)。

图3 收缩压变化

图4 舒张压变化

图5 脉压差变化

图6 不良反应发生率

5.敏感度分析：敏感度分析的方式包括改变效应类型和效应量，以及依次排除单一研究，重复Meta分析比较原效应量与合并效应量的结果。敏感度分析显示3组随机效应模型Meta分析(收缩压、舒张压、脉压差)的结果比较，差异无统计学意义，因此Meta分析结果稳定性较高。

6.发表偏倚：由于纳入文献数量<10篇，故本研究不进行发表偏倚的评价。

讨 论

单纯收缩期高血压以收缩压增高为主要表现，降压治疗可以减少冠心病、脑卒中的发生率及全因病死率[20]。然而，积极的收缩压控制可能导致舒张压的过度减少，增加心肌灌注不足的风险[21]。单硝酸异山梨酯具有改善动脉顺应性指标、降低单纯收缩期高血压患者的心脑血管病风险的疗效[22]。此外，单硝酸异山梨酯类药物在体内巯基的作用下可形成外源性一氧化氮，改善患者内皮功能障碍，有效降低收缩压并维持舒张压水平[23]。

本研究共纳入9篇文献进行Meta分析，主要结果包括联合ISMN较单用CCB可有效降低老年单纯收缩期高血压患者收缩压，减小舒张压下降，缩小脉压差；两组不良反应发生率差异无统计学意义，两组均未报道严重不良反应；结局指标未见明显异质性。敏感度分析未见明显改变，结果稳定性较高。

本项Meta分析的局限性主要包括纳入研究具有一定偏倚风险，增加了人为因素对于分组和疗效评价的影响，降低了结局指标的可靠性；同组间的干预措施具有一定差异，缺乏大样本量且统一干预措施的随机对照试验研究；文献检索为中英文检索，可能存在语言偏倚，且最终纳入研究全部为中文文献，增加了偏倚的风险。

综上所述，单硝酸异山梨酯联用二氢吡啶类CCB为老年单纯收缩期高血压患者的联合用药提供了较好的治疗思路，本研究通过Meta分析的方法，初步证明了联合用药的疗效及安全性，为联合用药的依据提供了参考。然而，纳入的研究具有一定方法学偏倚和选择偏倚等局限性，降低了结果的可靠性和证据质量。今后可考虑开展高质量的规范化随机对照研究，以标准化的方式制定干预措施，通过血压分级等方式提高研究对象的可比性，探讨联合用药的适用人群，并通过延长随访时间等方式评价长期不良事件的发生率及药物耐受性，为单硝酸异山梨酯应用于老年单纯收缩期高血压的可行性和适用性提供高质量研究，有利于临床应用和参考。