陈锶琦 周参新

[摘要] 尿路感染（UTI）是一种多由单一细菌侵入尿路上皮所致的临床常见疾病，可伴有尿频尿急，也可表现为无症状性菌尿和（或）脓尿等。成年男女发病比率约为1：9。有报道称至少20%女性曾患UTI，尤其在性生活活跃期及绝经后多见。近年来由于导管技术日渐成熟，患病人群分布逐渐呈现年轻化态势。目前诊断尿路感染金标准仍然是清洁中段尿培养，但因培养周期问题往往导致结果滞后于诊疗。所以，探索出一系列兼具诊断敏感性和特异性的生物标志物格外重要。本文就“New biomarker”“UTI”为关键词搜索Pubmed及中国知网近10年相关文献，评价了以下几种有前景的新型标志物。

[关键词] 尿路感染;生物标志物;尿液;血液;磁共振成像

[中图分类号] R691.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）35-0187-06

Clinical applications and prospects in new markers of urinary tract infection

CHEN Siqi1，2   ZHOU Canxin1，2

1.Ningbo University School of Medicine，Ningbo  315211，China;2.Nephrology Department， the Affiliated People′s Hospital of Ningbo University，Ningbo   315040，China

[Abstract] Urinary tract infection（UTI） is a common clinical disease caused by the invasion of a single bacterium into the epithelium of the urinary tract，accompanied by urinary frequency and urgency，or asymptomatic bacteriuria and/or pyuria. The incidence ratio of adult male to female is approximately 1：9. It has been reported that at least 20% of women have had UTIs，especially during the sexually active period and after menopause. In recent years，the distribution of the affected population is gradually becoming younger due to the increasing maturity of catheterization technology. The gold standard for the diagnosis of urinary tract infection is still midstream clean-catch urine culture，but the culture cycle issues often cause results to lag behind the treatment. Therefore，it is particularly important to explore a series of biomarkers with both diagnostic sensitivity and specificity. In this paper，relevant literatures in PubMed and CNKI in the past 10 years for“new biomarker”and“UTI”as key words are searched，and the following promising new markers are evaluated.

[Key words] Urinary tract infection;Biomarker;Urine;Blood;Magnetic resonance imaging

尿路感染（Urinary tract infection，UTI）是一种临床常见疾病，尤其在长期卧床、留置导尿管及泌尿道器械操作后人群中高发，其发病率与年龄、性别密切相关。有数据表明，膀胱炎发病率约为5例/1000人，患者多因膀胱刺激症状就诊，也可表现为无症状性菌尿和（或）脓尿等。目前诊断尿路感染金标准[1]是清洁中段尿培养，但周期长且费时的缺点限制其使用。所以，探索出一系列兼具诊断敏感性和特异性的生物标志物格外重要，研究表明降钙素原联合C-反应蛋白作为诊断尿路感染的价值不低于传统金标准，但在鉴别上、下尿路感染及提示致病菌种类等方面其应用价值有限。本文就以下几种有前景的新型尿路感染标志物进行评价。

1 抗菌肽：人抗微生物肽-37（Human antimicrobial peptide LL-37，LL-37）和β防御素（Human β-defensin，hβD）

抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMPs）[2-3]是机体针对病原体先天免疫防御的第一线。原核细胞中至少存在两类天然抗菌肽：防御素（α、β和γ）和cathelicidin，后者在人体中仅發现一种，其转录产物经修饰后称为人抗微生物肽-37，可有效杀灭包括细菌、真菌、病毒和寄生虫在内的病原体。研究发现，UTI患者LL-37水平显著增加，且升高程度与尿路感染严重程度相关。LL-37在最低抑菌浓度时可影响多种耐药菌株生物膜形成，在真菌中可优先与甘露聚糖结合，或通过提高与几丁质或壳多糖的结合能力发挥抑制黏附作用。骨生成素（Ceragenins，CSA）是内源性AMP合成模拟物，可刺激机体局部产生LL-37并增强其活性。AMP和CSA诱导的细菌杀灭速度很快，其毒性小、不易产生耐药性及制药成本低的优点使得CSA公认为一种新型有效抗生素。Wnorowska等[4]证实LL-37（在尿液感染部位的浓度增加）与CSA-13结合时对大肠杆菌杀菌作用增强。

但近年有研究发现，在β族溶血性链球菌（Beta hemolytic streptococci，GBS）所致尿路感染中尿LL-37抗菌活性下降，随后在动物试验中发现，UTI模型中Camp-/-小鼠膀胱显示更低的GBS菌落负荷，糖尿病模型小鼠中也观察到cathelicidin难以消除GBS感染[5-6]，并在排除细菌耐药的情况下仍得到一致的结果，这似乎提示LL-37可能作为一项链球菌性尿路感染易感因素。

hβD作为AMPs的一员，与LL-37一样也对大肠杆菌具有杀灭作用，在肾盂肾炎、膀胱炎中均可上调产生。研究发现，缺乏hβD-1小鼠发生尿路感染机会高达30%，经尿道向Defb1-/-和野生型C57BL/6小鼠接种UPEC后，在各个时间点两组小鼠肾脏和膀胱细菌负荷未见明显差异，但野生型小鼠膀胱Defb1-mRNA在感染后2 h就下降，到6 h即达最低点。RT-PCR分析鉴定表明，鼠膀胱和输尿管中Defb3和Defb14 mRNA表达升高（分别编码hβD-3和hβD-14蛋白）。因此，尽管缺乏hβD-1不会改变体内膀胱UPEC的负担，但hβD-3和hβD-14蛋白可作为提示下泌尿道黏膜免疫的潜在标志物。

黏膜免疫系统是外界物质和体内环境之间一道有力的“屏障”，可通过产生分泌型抗体发挥“哨兵”作用，其中占比最高的sIgA可结合微生物并激活自身多样化、中和毒素、促进抗原呈递、阻止病原菌定居和渗透等保护机体[7]。研究表明，尿路感染患者血清sIgA水平明显高于健康人，而且血清IgA水平降低是儿童复发性尿路感染的危险因素[8]之一，但近年来发现sIgA过量可与致病菌相互作用损害机体。有研究认为复发性UTI（Recurrent urinary tract infections，RUTIs）可能与sIgA排泄不良有关，大肠杆菌可通过获得ESIB抗原降低包括丝裂原激活激酶在内的关键信号转导蛋白的磷酸化状态阻碍sIgA介导的信号事件，最终发生免疫逃避[9]。

缺氧诱导因子-1α（Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）在缺氧时可易位至细胞核并激活多个基因靶点的表达，可有效改善慢性肾脏病患者肾性贫血情况。目前有研究认为，低氧和先天性免疫相关，HIF-1α被认为在此过程中发挥核心作用，这一点也在HIF-1α靶向缺失的小鼠模型中得到验证，实验证明这些小鼠更容易受到细菌感染，且抗菌肽（AMP）和一氧化氮（NO）的产生减少，杀菌能力降低，在肾小管酸中毒时可刺激肾小管表达HIF依赖性抗菌肽（hβD和RNase 4等）。有报道称与同龄人相比，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）患儿夜间遗尿（Nocturnal enuresis，NE）的风险有所增加。目前认为可能与睡眠障碍、膀胱不稳定、逼尿肌过度活动、夜间多尿、内分泌和代谢障碍以及炎症有关。

2 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）

NGAL是中性粒细胞激活后产生的一类急性期小分子分泌蛋白[10]，可通过阻断G-菌细菌壁上的铁载体发挥直接抑菌作用。在急性肾盂肾炎小鼠模型中可观察到尿NGAL水平升高。有研究发现，在婴幼儿上尿路感染（Upper urinary tract infection，U-UTI）尿NGAL水平更高。值得注意的是，由于尿布包裹及免疫系统发育不成熟等因素，尿路感染更易在这一人群中复发，复发性尿路感染（Recurrent urnary tract incetion，rUTI）易导致肾脏瘢痕形成，且女婴发生这一后遗症的风险更高。有研究提示，rUTI患儿NGAL可能低于非复发性UTI（Non recurrent urnary tract incetion，non-rUTI）患儿[11]。有研究比较尿NGAL、CRP和WBC在确诊或疑诊UTI患儿诊断中发现，尿NGAL比血清CRP和WBC计数对鉴定和评估高热儿尿路感染更有用。一项荟萃分析[12]表明，在最佳临界点（30.0～39.9 ng/mL），儿童和青少年尿液和血清NGAL曲线下诊断尿路感染的面积分别为0.95和0.83，在这些临界点，尿NGAL诊断敏感性89%、特异性89%和诊断比值比67，相比于血清NGAL诊断敏感性85%、特异性81%和诊断比值比9.53，表明对于儿童和青少年尿路感染检测，尿NGAL诊断价值较高[13]，且相较于血NGAL价值更高。NGAL分泌在年龄和性别上差异较小，而且独立于肾小球滤过，虽然其在上、下尿路感染中差异不明显，但作为诊断儿童和成人UTI生物标志物是可行的[14-15]。

令人担忧的是，NGAL可抑制促红细胞生成素（Erythropoiesis，EPO）生成导致贫血，发热UTI患儿尿NGAL升高与贫血及肾脏瘢痕形成有关[12];此外，即使细菌清除后，UTI患者尿NGAL水平仍高于健康人，且呈持续升高趋势。NGAL作为尿路感染诊断标志物，同时也提示贫血及肾脏瘢痕存在可能性，对于尿路感染后遗留肾脏瘢痕。来自日本的一项研究通过回顾性研究比较血清可溶性ST2（Serum soluble ST2）在有瘢痕和无瘢痕形成UTI患儿中的差异，发现瘢痕组血清可溶性ST2水平显着高于非瘢痕组，灵敏度和特异度分别为92.9%和64.3%。

儿童rUTI多与输尿管狭窄、膀胱输尿管反流（Vesicoureteral reflux，VUR）相关，磁共振显像（Magnetic resonance imaging，MRI）不受肠道积气影响，尤其在妊娠及造影剂过敏患者中更适用。无论是否使用造影剂，MRI均可用于诊断慢性UTI[16]，通过弥散加权成像（Diffusion-weighted imaging，DWI）显示的ADC（Apparent diffusion coefficient）值可初步确定急性肾盂肾炎累及范围（炎症区域的ADC值低于正常区域），在肾脏瘢痕诊断，尤其在兒童rUTI或VUR所致慢性肾盂肾炎中有特征性影像改变。研究表明VUR患儿中Tc-DMSA闪烁显像（Tc-99m dimercaptosuccinic acid，Tc-DMSA）和未增强MRU的肾脏瘢痕检出率分别为32.4%和25.9%，在VUR患儿中，MRU在检测肾瘢痕中的敏感性和特异性分别为80.0%和82.6%。不可逆电穿孔[17]（Irreversible electroporation，IRE）技术可利用微秒长的电脉冲改变膜通透性从而杀死细胞，却不影响周围的细胞外结构，成功诱导肾脏瘢痕大鼠的尿路梗阻，最终通过病理及增强MRI检查发现施行IRE后2～10 d，肾脏增大并伴有进行性肾脏扩张和肾积水，病理提示瘢痕形成，这也为后续建立无创肾脏纤维化动物模型提供了新思路。

3 白介素（Interleukin，IL）家族

IL-8作为早期分泌的一类炎症因子在UTI患儿中IL-8水平显著升高，初发者明显高于复发者。IL-6可以通过激活STAT3转录因子，以Toll样受体4依赖的方式激活抗菌肽转录，从而对抗UTI，在C3H/HeOuJ小鼠中，由于慢性消耗IL-6可导致肾脏细菌负荷增加乃至严重的肾盂肾炎。研究发现，UTI患者IL-6和IL-8水平升高，但对于区分急性肾盂肾炎和膀胱炎价值有限。

IL-17A与急、慢性细菌感染及炎症介导疾病有关，且介导对泌尿系统致病性大肠杆菌（Uropathogenic Escherichia coli，UPEC）的先天防御，在小鼠UTI中，γδT细胞可通过释放IL-17A有效控制UPEC，IL17A-/-小鼠肾脏细菌负担高于野生型小鼠，在成人急性UTI中也发现尿IL-17A水平升高。

有研究发现，相较于非念珠菌组，念珠菌患者尿液IL-17和IL-22水平显著升高，且IL-17水平升高与念珠菌有显著相关性。目前尚不清楚为何某些个体易发展为慢性尿路感染，除去不规律治疗、耐药菌株等因素外，临床经验证明男性尿路感染病程更为持久，在使用相同抗生素治疗下，男性患者往往需要更长的用药时间，这些证据似乎提示性别因素可影响尿路感染病程及转归。通过建立大肠杆菌感染经尿道感染C57BL/6J小鼠UTI模型后发现，雄性小鼠和外源性注射雄激素雌性小鼠感染趋向慢性化，而雌性小鼠虽在感染早期即表现出IL-17水平升高，但更早出现尿液中细菌负荷下降的现象，提示具有更强的先天免疫反應，另外，使用α-IL-17抗体中和IL-17作用后显示，细菌清除能力降低，IL-17也可能在膀胱内驱动促溶性Ⅱ型免疫启动，从而启动下列炎症细胞因子促进细菌清除[18]。

4 表达在髓细胞表面的触发受体1（Triggering receptor expressed on myeloid cells，TREM-1）

TREM-1由细菌入侵激活浆细胞分泌而来，是一类30 kD的小分子，其在UTI患者中表达水平较高，以60 ng/mL临界点诊断敏感性及特异性分别为96%和89%[19]。在急性肾盂肾炎患者中，血清TREM-1水平高于下尿路感染和对照组。在另一项评估血清TREM-1水平对可疑UTI以及上、下UTI试验[20]表明，UTI患者中血清TREM-1高于健康对照组，以111.5 pg/mL为临界点，其灵敏度为83.3%，特异度为60.0%，在上、下尿路感染之间无显著差异。这表明TREM-1可作为尿路感染早期诊断，或高度怀疑尿路感染但尿培养阴性的标志物，实际上TREM-1较高滴度可能有助于区分上、下尿路感染，但有赖于引入其他有价值的标志物互相辅助。

5 肾上腺髓质素原中段肽（Mid-regional Proadrenomedullin，MR-proADM）

肾上腺髓质素原中段肽由位于11号染色体上ADM基因转录产物——肾上腺髓质素原前体（Pre-pro-adrenomedullin，preproADM）加工后衍生而来。据报道MR-proADM在脓毒症、慢性肾脏疾病、肺炎、肝硬化和腹水患者等中水平升高，并可作为五种不同衰竭（呼吸、凝血、心血管、神经和肾功能衰竭）的独立预测因子[21]，一项前瞻性观察研究将MR-proADM、PCT、CRP与乳酸盐结合及临床评分[顺序器官衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）、国家早期预警评分（National Early Warning Score，NEWS）和快速SOFA（Quick SOFA）]评估急诊科内可疑感染、抗生素给药延迟及可能需要转入ICU的人群，结果提示MR-proADM水平与之正相关，表明MR-proADM可作为急诊分流及快速使用抗生素的依据之一。另有研究表明，MR-proADM水平虽与疾病严重程度相关，但与预测治疗后病情转归结果并不相关[22]。目前MR-proADM多在预测尿路感染疾病严重程度发挥作用，能否准确辨别尿路感染的存在并预测其转归证据不足，但可喜的是作为一项稳定的分子，在快速甄别是否需要住院治疗及是否使用“重拳出击”治疗上其功不可没。

6 YKL-40[Tyrosine（Y），lysine（K），and leucine（L），分子量为40 kDa]

YKL-40因N端头三个氨基酸为酪氨酸（Y）、赖氨酸（K）和亮氨酸（L）以及分子量（40 kDa）得名，又称软骨糖蛋白39（Cartilage glycoprotein-39）或几丁质酶3样1（Chitinase-3-like-1，CHI3L1），可调节细胞凋亡、焦磷酸化、炎症小体活化、Th1/Th2炎症平衡、M2巨噬细胞分化[23]、ECM调节和实质瘢痕形成[24]。在多种感染性疾病中观察到血清YKL-40水平上升，YKL-40或可预测健康人群未来发生感染性疾病可能性[25]，在这些YKL-40水平升高的人群中，前10%人群传染病相对危险度甚至可与糖尿病这一重要危险因素相比较。Kim等[26]将125.53 pg/mL作为临界点，发现UTI组患儿尿YKL-40/Cr高于对照组（ROCAUC=0.88），提示尿YKL-40作为诊断尿路感染是比较良好的指标，尤其是在有脓尿但亚硝酸盐试验为阴性或上述指标均为阴性的情况下。目前多在婴幼儿尿路感染中评价YKL-40诊断价值，可以考虑将尿YKL-40作为诊断选择。

7 真菌性尿路感染标志物

真菌性尿路感染发生率在长期应用抗生素、免疫缺陷、肾移植、留置尿管等患者中居高不下。肾脏真菌感染在MRI上通常表现为实质性微脓肿（T2-WI信号高强度），可合并或不合并肾积水。真菌球可表现为集合系统内一不强化的软组织影，通常在T1-WI上等强度，在T2-WI上高强度。研究发现，尿沉渣检查中的酵母菌可能反映侵袭性真菌感染，找到白细胞、鳞状上皮细胞和管型等对诊断具有指向意义。Cho等[27]评估了5个不同尿液分析自动化系统发现，通过流式细胞仪和数字图像方法分别鉴定酵母的灵敏度（44.4% vs. 58.3%）和特异性（97.1% vs. 95.7%），说明通过尿液沉渣分析并结合自动化数字技术，可提高其诊断效率及准确性。缺乏Tamm-Horsfall蛋白（Tamm-Horsfall protenin，THP）小鼠更易患白色念珠菌性UTI，THP可通过依赖于凝集素样序列3（Agglutinin-Like Sequence，Als3）蛋白介导的糖基化特异性结合白色念珠菌从而阻止其与膀胱上皮细胞的黏附[28]，有趣的是，白色念珠菌与GBS共感染可通过Als促进GBS在膀胱壁定植。但有证据表明THP可促进导管相关尿路感染发生，可能与THP增强大肠杆菌和铜绿假单胞菌导管粘附性有关[29-30]。来自兔子的实验数据表明，肾脏念珠菌管型可用于区分上、下尿路念珠菌感染，但管型的形成受多种因素影响，所以有效性仍不确定。一项研究表明，D-阿拉伯糖醇/肌酐比值可用于区分念珠菌肾盂肾炎和定植，但受制于念珠菌肾盂肾炎数量较少这一不足，该标志物仍处于研究阶段。

尿路感染是一种临床上易治愈但更易复发并且影响生活质量的疾病，老年人群由于合并基础疾病更易发生尿路感染，病情扩散致膀胱炎、肾盂肾炎乃至肾源性脓毒血症则加重住院负担;同样在婴幼儿中，肾脏瘢痕遗留增加未来发生肾性高血压的风险。尿常规、降钙素原（Procalcitonin，PCT）和CRP已广泛用于临床，一项以临床怀疑尿路感染与同期接受检查的健康体检者的对照实验发现[31]，尿常规联合PCT的诊断特异性（93.22%）、敏感性（96.70%）、准确性（95.33%）明显优于白细胞计数、细菌计数及亚硝酸盐实验，并可初步区分上、下尿路感染及判断疾病的病理类型。遗憾的是，PCT及CRP作为炎症反应蛋白，碍于病原体种类及其他疾病影响等因素，其诊断特异性仍待求证。

抗菌肽作为机体抵抗病原体的第一道屏障可发挥局部免疫的作用，在不杀伤人体细胞前提下有效覆盖多种病原体。LL-37已证实可反映尿路感染严重程度，得益于抗菌谱广、毒性小且制药成本低廉的特点未来可用于耐药菌株治疗。事有利弊，cathelicidin在糖尿病模型小鼠中却无法控制β溶血性链球菌感染，研究表明在雌性NOD小鼠中，β细胞损伤后自体DNA可通过与cathelicidin形成免疫复合物，并通过toll样受体9（Toll-like receptor 9，TLR9）激活巨噬細胞和树突细胞（Dendritic cell，DC），然后通过刺激干扰素α（Interferon-α，IFN-α）释放而加剧免疫反应并可能引发1型糖尿病的炎症环境[32]，在易发生生物定植（Bio-breeding）的糖尿病（BBdp）大鼠中，胰岛炎发生之前观察到rCRAMP mRNA的下调约为60%。同样作为抗菌肽家族一员，hβD亚型可用于尿路感染定位诊断，肾盂肾炎和膀胱炎患者尿中hβD-1均显著升高，但只有肾盂肾炎患者尿中hβD-2含量较高，与UTI患者相比，无症状性菌尿（Asymptomatic bacteriuria，ABU）患者尿中hβD-1及hβD-2浓度显著低于肾盂肾炎及膀胱炎患者，且不受白细胞数量影响。

NGAL作为诊断及定位诊断标志物，尤其在婴幼儿尿路感染中应用广泛，其中约有12%会出现复发性尿路感染（Recurrent urinary tract infection，rUTI），尿布包裹及免疫系统不完善可能是原因之一，但目前病因仍不明确。研究发现，NGAL在UTI患者的尿道上皮和肾脏中上调，并通过铁螯合表现出局部抑菌作用，在一项纳入15例6个月至21岁rUTI病史患者的研究发现，与健康对照组相比，rUTI患者基线uNGAL水平显著降低，与炎症发生时期测得血、尿NGAL升高不同，该实验通过在静止期测得基线NGAL，并表明较低的基线值可能预测尿感的复发风险。

白介素家族作为传统诊断分子，IL-6及IL-8虽与定位诊断上无显著关系，但IL-17在念珠性尿路感染及在尿路感染性别上的差异提示其在今后临床分类诊疗及个性化治疗中前景可期。TREM-1、MP-proADM和YKL-40或可作为一项新型尿液感染的诊断标志物，其在预测病情、判断疾病转归及住院前分诊中具有较好的价值。

MRI作为一项无创且无辐射的检查方式，有助于UTI早期诊断和治疗，在判定感染部位方面上价值非凡，在评估UTI相关并发症（如肾脓肿）、追踪药物及经皮穿刺引流治疗术后效果尤为合适，还可完善肾脏灌注、肾小球滤过、间质扩散、组织氧合、肾小管转运等诸多指标。据统计全球有1.30～1.75亿泌尿道感染患者，在我国住院患者中，泌尿系感染占院内感染的9.39%～50.00%，结石是其主要病因之一。一项横断面调查发现，我国成人泌尿系结石发病率约为6.5%，磁共振尿路成像（Magnetic resonance urography，MRU）对肾脏集合系统具有较高的软组织分辨率，尤其在显示梗阻及狭窄部位上优于电子计算机断层扫描（Computed tomography，CT）。因生理性狭窄结构，输尿管成为泌尿系结石好发部位之一，可逆性后脑白质脑病综合征[33]（Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS）也可见于输尿管结石患者中，该综合征的特征是可逆皮层下血管源性脑水肿，MRI不仅可作为鉴别诊断排除脑血管意外事件，更可动态观察病情，对后续治疗方案做出指导意见。另外，血氧水平依赖性MRI（Blood oxygen-level dependent magnetic resonance imaging，BOLD-MRI）可以反映家兔UUO模型中肾纤维化的形成和发展[34]。但在纤维化的长期评估中的价值有限。诊断成像技术的最新进展已显示出对肾纤维化的非侵入性评估有希望的结果。来自中国的研究提出了一项结合慢性肾脏病成像及经组织学验证肾脏纤维化的模型[35]，磁共振弹性成像（Magnetic resonance elastography，MRE）成像与间质细胞外基质体积负相关（Rho=-0.397，P<0.001）。将MRE值和估计的肾小球滤过率（Estimated glomerular filtration rate，eGFR）的最佳细胞外基质体积拟合模型如下：间质细胞外基质体积=218.504-14.651×In（MRE）-18.499×In（eGFR），DWI分数值与肾小管周围毛细血管密度呈正相关（Rho=0.472，P<0.001）。DWI分数值和eGFR的最佳肾小管周围毛细血管密度的拟合模型如下：周围毛细血管密度=17.914+9.403×（DWI-分数）+0.112×（eGFR）。

综上所述，目前已有较多生物标志物不断被探对并应用于诊断尿路感染，但大部分仅局限于实验室研究阶段，相信通过不断探索，兼具鉴别病原体种类及判定尿路感染部位的良好生物标志物终将出现在临床应用上。

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（收稿日期：2021-03-30）

[基金项目] 浙江省医药卫生科技计划（2019KY649）;浙江省寧波市科技计划项目（2019C50078）