健脾化瘀方对脾虚血瘀型原发性肝癌患者AFP、CA19-9、CEA及KPS评分、QOL评分的影响

2021-02-03李建军张志明

中国现代医生 2021年35期

李建军张志明

[摘要] 目的通過检测健脾化瘀方治疗后脾虚血瘀型原发性肝癌（PLC）患者甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）含量的变化及体力状况（KPS）评分、生活质量（QOL）评分的变化，研究健脾化瘀方对脾虚血瘀型PLC患者的作用。方法选取天水市中医医院2018年10月至2020年12月就诊的脾虚血瘀型PLC患者80例，采用随机对照的方法分为两组，即治疗组（n=40）、对照组（n=40），对照组给予榄香烯及化疗药行肝动脉栓塞术治疗，治疗组在对照组基础上给予口服健脾化瘀方联合榄香烯及化疗药行肝动脉栓塞术治疗1个月。观察治疗前后患者肿瘤标记物AFP、CA19-9、CEA的含量及KPS评分、QOL评分。结果两组患者治疗后AFP、CA19-9、CEA含量均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），治疗组患者治疗后KPS评分及QOL评分均高于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），对照组患者治疗后QOL评分均高于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组患者治疗后AFP、CA19-9、CEA含量均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），KPS评分及QOL评分均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论健脾化瘀方可以降低脾虚血瘀型PLC患者AFP、CA19-9、CEA的含量，可以升高KPS评分及QOL评分，从而起到治疗PLC的作用，并提高患者生活质量。

[关键词] 原发性肝癌;健脾化瘀方;AFP;CA19-9;CEA;KPS;QOL

[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2021）35-0009-04

Effect of Jianpi Huayu Prescription on AFP， CA19-9， CEA， KPS and QOL scores in patients with primary liver cancer of spleen deficiency and blood stasis type

LI Jianjun1 ZHANG Zhiming2

1.Department of Oncology， Tianshui Hospital of Traditional Chinese Medicine in Gansu Province， Tianshui 741000， China; 2.Department of Oncology， Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China

[Abstract] Objective To study the effect of Jianpi Huayu Prescription on patients with primary liver cancer （PLC） of spleen deficiency and blood stasis type by detecting the changes of alpha fetoprotein（AFP）， carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9） and carcinoembryonic antigen （CEA）， as well as the changes of performance status （KPS） score and quality of life （QOL） score. Methods A total of 80 patients with PLC of the spleen deficiency and blood stasis type who were treated in Tianshui Hospital of Traditional Chinese Medicine from October 2018 to December 2020 were selected and divided into two groups by the randomized control method， namely the treatment group（n=40） and the control group（n=40）. The control group was treated with hepatic artery embolization using elemene and chemotherapy drugs， and the treatment group was treated with oral Jianpi Huayu Prescription combined with hepatic artery embolization using elemene and chemotherapy drugs for 1 month on the basis of the control group. The contents of AFP， CA19-9， CEA， and KPS score and QOL score of the patients were observed before and after treatment. Results After treatment， the AFP， CA19-9 and CEA contents of patients in the 2 groups were lower than before， and the differences were statistically significant（P<0.05）; the KPS scores and QOL scores of patients in the treatment group were higher than before， and the differences were statistically significant （P<0.05）; the QOL scores of patients in control group were higher than before， and the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， AFP， CA19-9 and CEA contents in the treatment group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）; the KPS score and QOL score were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Jianpi Huayu Prescription can reduce the contents of AFP， CA19-9 and CEA in PLC patients with spleen deficiency and blood stasis， and can increase the KPS score and QOL score， thus playing a role in treating PLC and improving the quality of life of patients.

[Key words] Primary liver cancer; Jianpi Huayu Prescription; AFP; CA19-9; CEA; KPS; QOL

原发性肝癌（Primary liver cancer，PLC）是我国常见恶性肿瘤之一，其发病隐匿，预后不佳，每年我国因肝癌死亡的人数约有11万，约占全世界肝癌死亡人数的一半[1]。基于对PLC患者中医辨治规律的数据挖掘研究表明，脾虚血瘀型患者居多。天水市中医医院肿瘤科针对肝癌患者脾胃气虚、气滞血瘀的病机特点，以益气健脾、活血化瘀为治疗方法拟定健脾化瘀方治疗PLC，通过对肿瘤内科就诊的属脾虚血瘀型PLC患者给予健脾化瘀方治疗，观察治疗前后患者肿瘤标记物甲胎蛋白（Alpha fetoprotein，AFP）、糖类抗原19-9（Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）的含量及治療前后患者体力状况（Karnofsky，KPS）评分及生活质量（Quality of life，QOL）评分，评价健脾化瘀方疗效，结果表明健脾化瘀方可以降低PLC患者肿瘤标记物含量，提高患者生活质量，为健脾化瘀方临床推广应用提供了试验依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年10月至2020年12月于天水市中医医院肿瘤内科就诊的PLC患者中筛选属于脾虚血瘀证型患者80例，采用随机对照的方法分为两组。治疗组40例，男29例，女11例;年龄30～69岁，平均（40.81±10.22）岁;病程1～3个月，平均（1.95±0.73）个月;肝癌Ⅲ期患者28例，Ⅳ期患者12例。对照组40例，男23例，女17例;年龄31～69岁，平均（40.96±11.02）岁;病程1～3个月，平均（1.81±0.96）个月;肝癌Ⅲ期患者30例，Ⅳ期患者10例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断及纳入、排除标准

1.2.1 西医诊断标准诊断标准及临床分期参照《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》[2]制订。结合临床症状、影像学及病理学检查确诊。

1.2.2 中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]辨证为脾虚血瘀证。

1.2.3 纳入标准 ①符合原发性肝癌诊断标准，确诊为中晚期;②符合中医脾虚血瘀的证型标准;③预计生存期在3个月以上;④患者未进行相关疾病治疗;⑤愿意接受本研究治疗，均签署知情同意书;⑥本研究经医院医学伦理学委员会批准[4]。

1.2.4 排除标准 ①最近1个月内接受过放疗、介入、化疗或手术治疗者;②未完成方案规定观察周期的受试者或受试者提出退出临床试验;③受试者依从性差，未按规定用药;④受试者出现严重不良事件或严重不良反应，不宜继续进行试验[5]。

1.3 方法

1.3.1 对照组应用榄香烯及化疗药行肝动脉栓塞术[6]。给药方法：将化疗药物奥沙利铂（海南锦瑞有限公司，国药准字H20143023）200 mg，5-氟尿嘧啶（哈药集团三精制药有限公司，国药准字H23021689）1000 mg，多柔比星[辉瑞制药（无锡）有限公司，国药准字H2001 3334]50 mg经股动脉缓慢推入肿瘤供血动脉后，再将榄香烯乳注射液（石药集团，国药准字H20110114）600 mg推入。

1.3.2 治疗组在对照组治疗基础上予健脾化瘀方口服。健脾化瘀方药物组成：黄芪、半枝莲各30 g，党参、山药、茯苓、茵陈各15 g，丹参、地龙、柴胡、郁金、白术、莪术、甘草各10 g。每日1剂，以上药物先用清水浸泡20 min，煎煮2次共取汁300 mL，早晚各服1次，连续治疗4周。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1 实验室指标全部患者治疗前后均清晨空腹采集外周血，采用Roche cobas e411全自动化学发光分析仪检测肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）、糖类抗原19-9（CA19-9）和癌胚抗原（CEA）。AFP、CA19-9、CEA联合检测时其中1项阳性即视为三项联合检测为阳性。阳性判断标准分别为AFP>20 μg/L，CA19-9>27 U/mL，CEA>4.7 ng/mL。

1.4.2 体力状况（KPS）评分根据体力状况评分标准，评定两组患者治疗前后KPS评分，并进行统计学分析。KPS评分范围0～100分，>80分为生活能自理，<50分为生活需要他人帮助，50～80分为生活半自理[7]。

1.4.3 生活质量QOL评分依据QOL评分标准，评定两组患者治疗前后QOL评分，并进行统计学分析。满分为60分，<20分为生活质量极差，21～30分为生活质量较差，31～40分为生活质量一般，41～50分为生活质量较好，51～60分为生活质量良好[8]。

1.5 统计学方法

本研究全部数据应用SPSS 19.0统计学软件进行处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后AFP、CA19-9、CEA含量比较

与本组治疗前比较，两组治疗后AFP、CA19-9、CEA含量均明显降低（P<0.05）;治疗组治疗后AFP、CA19-9、CEA含量均低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后KPS评分比较

治疗组治疗后KPS评分升高（P<0.05），对照组治疗前后KPS评分比较，差异无统计意义（P>0.05），治疗组治疗后KPS评分高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后QOL评分比较

两组治疗后QOL评分均升高（P<0.05），治疗组治疗后QOL评分高于对照组（P<0.05）。见表3。

3 讨论

原发性肝癌恶性度高，多易侵犯血管，继而常形成肝内外转移，造成肝癌治疗不易成功，大多数患者因肿瘤转移而失去手术等根治性治疗机会，至今仍是我国乃至世界上最常见和预后最差的恶性肿瘤之一[9]。对于不能经手术治疗的肝癌患者，肝动脉栓塞术已成为常用治疗方法。肝动脉栓塞术是经皮股动脉穿刺，使用超选择性插管，插至肝动脉支，然后注入栓塞剂，延缓肝癌生长，或避免破裂出血，使肝脏瘤体缺血、坏死或缩小，以缓解局部及全身症状等[10]。常用的化疗药物有氟尿嘧啶及其衍生物、铂类药物、蒽环类药物等，但化疗药物副作用大，患者往往难于接受。榄香烯是提取于中药姜科植物郁金中的有效抗癌成分，现广泛应用于肝癌的治疗。临床研究表明[11]，在肝癌介入治疗中，榄香烯介入与对照组化疗药介入治疗比较，榄香烯在改善患者生活质量、缓解临床症状、增强免疫力及降低毒副作用等方面具有明显优势;另外，榄香烯联合化疗药介入与化疗药介入比较，表明榄香烯能协同化疗药，直接杀灭肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，且其能增强患者免疫功能，减轻肝功能损伤，使疗效更为显著，起到减毒增效的作用。

《金匮要略》云：“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，健脾化瘀法治疗肝癌的理论基础即源于此。肝病日久不仅可致脾虚，还可传变于脾。《血证论瘀血》说：“瘀血在经络脏腑之间，则结为癥瘕”，肿瘤发病与血行瘀滞密切相关，气滞血瘀，阻于肝脏脉络而成本病。临床研究表明，使用健脾化瘀法中药治疗原发性肝癌，不仅能够提高肝癌术后远期生存率，且还可以改善肝脏功能[12]。通过健脾，可促进气血化生，能够协调肝的疏泄功能，能够祛除湿疫之毒与血瘀之症，以收扶正祛邪之功，控制患者病情，帮助患者逐步康复。体外实验研究表明，健脾化瘀法組方的作用机制是通过抑制ras/MAPK信号通路上ERK、sos1及c-fos的表达，来抑制人肝癌细胞增殖，诱导肝癌细胞凋亡[13]。此外，健脾化瘀法组方的体外实验表明，其可通过下调ICAM-1基因的表达，进而调节免疫功能，以治疗肿瘤;或通过正向调节PTEN/ERK1信号途径，通过上调裸鼠肝癌模型PTEN蛋白的表达，使肿瘤细胞凋亡，控制肿瘤细胞转移，从而延长荷瘤动物的生存时间[14]。

肝癌早期以肝郁气滞为主，肝气不舒，气机郁滞，气为血之帅，气机不利，则血行不畅，日久血瘀渐重;脾位中焦，为气机升降之枢纽，气血运行不畅，影响脾气升清，日久致脾虚，脾虚又致气血运行不畅加重，可见肝癌的发生与脾脏密切相关。近年有关肝癌证型研究表明，肝癌的两大基本证型是“肝郁脾虚”和“气滞血瘀”，由此可见，治疗肝癌，不仅要“益气健脾”，还要“化瘀消癥”，标本兼治[15]。我院健脾化瘀法组方包括党参、山药、白术、茯苓、黄芪、茵陈、半枝莲、丹参、地龙、柴胡、郁金、莪术、甘草。党参[16]味甘，性平，有补中益气健脾，养血生津之功效，该健脾化瘀法组方选用党参大补脾气为君药。山药[17]甘温，性平，健脾益气，白术[18]苦甘，性温，健脾益气，燥湿利水，既健脾，又运脾，茯苓[19]甘淡性平，健脾渗湿，与白术、山药健脾养胃共为臣药。半枝莲、丹参、地龙、郁金、莪术，具有行气活血、化瘀止痛的功效，共为佐药。柴胡可引药入肝经，甘草调和诸药，共为使药。该组方诸药合用，共奏益气健脾、活血化瘀之功效。

AFP是一种主要由胎儿肝细胞及卵黄囊合成的糖蛋白，属白蛋白家族，甲胎蛋白具有运输功能、双向调节功能、免疫抑制功能等，甲胎蛋白与肝癌的发生发展关系密切，当肝细胞发生癌变时，血清中AFP水平通常会升高，因一些细胞会产生AFP[20]，因此，AFP多被用于肝癌的辅助诊断。CA19-9以唾液黏蛋白形式存在于血清中，属一种与腺癌高度相关的低聚糖抗原物质，临床检测发现CA19-9在原发性肝癌中也有较高表达[21]。CEA是一种酸性糖蛋白，具有人类胚胎抗原的特性，作为细胞膜的结构蛋白广泛存在于癌症细胞表面[22]。过去常将CEA作为早期诊断结肠癌和直肠癌的特异性标志物，后经临床实践发现，CEA是一种广谱肿瘤标志物，不能作为原发性肝癌的特异性指标，但在鉴别诊断及疗效评估等方面有较高的临床价值[23]。在临床中，可共同检测 AFP、CA19-9、CEA，为肝癌的早期诊断和早期治疗提供有力的依据。

本研究摒弃传统的以实体瘤大小、治愈率、生存期为指标来评价肿瘤治疗疗效，而是从肝癌患者体能状况及肿瘤患者生活质量两方面进行统计分析，将KPS、QOL评分作为观测指标，从总体上评价中晚期原发性肝癌患者的生活质量改善情况。近年来，随着经济水平的提高和医学科学的发展，提高肿瘤患者的生活质量成为目前治疗肿瘤的目标之一。随着中医药的不断发展，在改善和提高肝癌患者生活质量方面，中医药发挥着越来越重要的作用。临床经验证实，中医药在改善患者生活质量、减轻放化疗毒副作用等方面疗效显著。KPS评分是对患者自理能力进行评价，QOL评分是针对肿瘤患者生活质量的评分指标，两者结合评价，更能够契合肿瘤患者的整体情况，更加具体全面。

健脾化瘀法是中医治疗肝癌的中药治法，是中医理论指导下的肝癌中医疗法，随着中医药现代化的深入开展，本治法亦可从分子和基因水平进行多层次的研究，以期揭示中药复方的药效基础、作用靶点和具体机制，进而推动中医药的发展。

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