张利娟,谢 丹,陈海华,赵 剡,夏 剑

(武汉大学中南医院急救中心/湖北省急救与复苏临床医学研究中心 430071)

2019新型冠状病毒SARS-CoV-2感染引发的肺炎被称为新型冠状病毒肺炎(COVID-19)。经研究发现SARS-CoV-2属于β属冠状病毒，具有极强的传染性[1-2],轻症患者主要表现为发热、寒战、肌肉酸痛、咽痛、乏力、咳嗽、咳痰，可伴有腹泻等伴随症状。部分患者病情加重，可出现高热、气喘、胸闷等呼吸困难症状并需要重点监护治疗。而这部分危重患者，多伴有其他系统的基础疾病，也是导致危重患者病死率偏高的主要原因之一。急性生理和慢性健康评分(APACHE-Ⅱ)在临床上已广泛应用，可准确判断急危重患者的病情和预后[3]。国家卫生健康委员会的多版新型冠状病毒肺炎诊疗方案及临床观察均表明，COVID-19患者常伴有血浆D-二聚体水平的升高[4]。但是目前仍缺乏相关研究表明血浆D-二聚体水平与患者的危重程度及预后相关。本研究通过观察COVID-19患者血浆D-二聚体水平、APACHE-Ⅱ分值，分析血浆D-二聚体水平与疾病严重程度及预后转归的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020年1月5日至2月15日于武汉大学中南医院隔离病房住院的经核酸检测确诊的COVID-19患者,其中男65例，女45例,剔除既往有凝血功能障碍、长期接受抗凝药物治疗及有严重糖尿病的5例患者。最终共105例患者纳入研究；患者年龄23～82岁，其中88例康复出院，17例死亡，具体资料见表1。患者住院期间均严格按照中国国家卫生健康委员会颁布的相关诊疗方案进行治疗，主要包括抗病毒、抗生素、氧疗、糖皮质激素及对症支持治疗等。

表1患者基本资料

续表1患者基本资料

1.2 方法

所有研究对象进入隔离病房后立即采集血液标本进行血浆D-二聚体等常规检测。根据入住隔离病房后的第一个24 h内各项生理参数和实验室检查结果的最差值进行APACHE-Ⅱ评分。然后根据APACHE-Ⅱ分值将患者分为3组，0～7分为非重型组,共22例,占21.0%;8～<14分为重型组,共37例,占35.2%;≥14分为危重型组,共46例,占44.8%。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 3组患者APACHE-Ⅱ分值和血浆D-二聚体水平比较

危重型组患者的APACHE-Ⅱ分值为 21.2±3.7，明显高于重型组(10.6±2.1,P<0.01)、非重型组(5.5±1.3,P<0.01) 。而危重型组患者D-二聚体水平为(1 785±420)ng/mL,明显高于重型组[(628±127)ng/mL,P<0.01]及非重型组[(277±87)ng/mL,P<0.01] 。危重型组病死率为30.4%,明显高于重型组(8.1%)和非重型组(0),见表2。Pearson相关分析显示，血浆D-二聚体水平与APACHE-Ⅱ分值呈明显正相关(r=0.647,P<0.01)。

2.2 死亡组与存活组APACHE-Ⅱ分值和血浆D-二聚体水平比较

死亡组APACHE-Ⅱ分值(17.7±4.6) 明显高于存活组(8.3±3.5，P<0.05),而D-二聚体水平为(1 257±364)ng/mL,明显高于存活组的(461±384)ng/mL，差异均有统计学意义(P<0.05)， 见表3。

表2 患者血浆D-二聚体水平、APACHE-Ⅱ 分值和预后比较

表3 死亡组与存活组APACHE-Ⅱ分值和 血浆D-二聚体水平比较

2.3 血浆D-二聚体预测患者死亡风险的ROC分析

受试者工作曲线(ROC)分析表明，血浆D-二聚体水平最佳cut-off值1 498 ng/mL时灵敏度为75%和特异度为93%，曲线下面积为0.91，见图1。

图1 血浆D-二聚体的受试者工作曲

3 讨 论

APACHE-Ⅱ包含12项生理参数，也包括既往健康状况和患者年龄等参数，是国内外普遍应用的疾病危重度评估模型之一，既可通过分值的高低评估病情的严重程度，还可以计算出患者的死亡率，并进一步预测患者预后[5]。本科室在治疗COVID-19患者的过程中，发现危重患者血浆D-二聚体水平异常升高，考虑血浆D-二聚体水平与APACHE-Ⅱ分值可能存在关联。

凝血过程中，凝血酶使纤维蛋白原水解，释放出纤维蛋白肽A(FPA)和纤维蛋白肽B(FPB),然后形成纤维蛋白单体，最后形成纤维蛋白。血浆D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块[6]。只要体内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，血浆D-二聚体水平就会升高。血浆D-二聚体水平升高，说明患者体内可能发生了血栓形成过程。笔者在临床诊疗过程中发现几乎所有危重患者血浆D-二聚体水平都存在异常升高，在诊治初期，患者行床旁心脏超声检查发现部分D-二聚体升高的患者同时存在右心室增大或者三尖瓣反流，考虑可能有肺动脉高压形成。考虑这类患者存在肺栓塞的可能，并在呼吸支持下为3例重症患者进行CT肺动脉成像，结果发现这3例患者肺动脉主干均为通畅的。笔者考虑COVID-19患者可能发生微循环血栓形成，近期报道的部分COVID-19患者尸体解剖结果证实了其肺部微血栓的存在[7-8]。

目前普遍的观点认为，最终导致患者死亡的原因是发生了重度急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[9]。首先从ARDS的病理生理机制来看，炎性反应和炎症因子的产生、肺动脉收缩、细胞增殖、微血栓形成均为ARDS的病理生理基础[10]；其次，肺动脉高压的主要病理机制是肺动脉收缩、血管重塑和原位血栓形成。这二者的病理生理过程都包含了血栓形成，符合笔者的推断：即在COVID-19患者体内发生了微血栓形成。但就目前的检查手段，并不能明确患者在疾病进展过程中的病理生理变化，根据目前有限的尸检和病理检查结果可以发现：患者肺泡隔血管充血、水肿，可见单核细胞和淋巴细胞浸润及血管内透明血栓形成；肺组织灶性出血、坏死，可出现出血性梗死。COVID-19患者尸检结果可见患者肺部有淤血、出血，以肺边缘带为重，肺肉眼观可见灰白色病灶及暗红色出血[11-12]，尸检结果解释了患者病情演变过程中的确存在出血及凝血过程，印证了笔者的猜测。血浆D-二聚体水平越高，说明肺小动脉发生的出血、凝血越严重。肺微小血栓的形成直接影响肺的换气功能，这就解释了大部分重度ARDS患者机械通气效果不佳的原因。此外，血浆D-二聚体还能促进血小板黏附、聚集从而加重血栓，体内凝血和纤溶系统处于持续活化状态，加重患者凝血功能紊乱，到后期血栓机化、炎性反应和炎症因子的大量产生，肺换气功能完全丧失，死亡不可避免[13-14]。

影响血浆D-二聚体的因素还包括感染，COVID-19早期以病毒感染为主，后期炎症因子大量产生，容易合并细菌感染，也会出现血浆D-二聚体水平的升高，而且D-二聚体水平越高可能预示感染越严重[15]。另外，笔者也在临床中观察到，对血浆D-二聚体升高的患者予以低分子肝素治疗可能会延长患者的生存期，但对生存率的影响仍需大量临床数据进一步证实。

本研究通过回顾性研究COVID-19患者APACHE-Ⅱ评分及血浆D-二聚体水平的ROC分析，显示随着APACHE-Ⅱ分值升高，血浆D-二聚体水平也相应升高，血浆D-二聚体水平与APACHE-Ⅱ分值呈正相关。ROC分析表明，血浆D-二聚体水平最佳cut-off值1 498 ng/mL时灵敏度为75%和特异度为93%，曲线下面积为0.91，说明血浆D-二聚体表现出极强的特异度。

综上所述，随着APACHE-Ⅱ分值升高，血浆D-二聚体水平也相应升高，血浆D-二聚体水平与APACHE-Ⅱ分值呈正相关。血浆D-二聚体可以作为COVID-19患者病情严重程度的判断指标之一，与患者的危重程度密切相关，对患者的预后评估具有重要价值。