孟祥凯, 王小龙, 薛 鑫

(南京中医药大学 药学院，江苏 南京 210046)

Caspase-1属于Caspase家族，也被称为IL-1β转换酶(ICE)，水解切割某些蛋白质，如炎性细胞因子IL-1β和IL-18的前体，从而加工pro-IL-1β和pro-IL-18等炎症因子使其成熟并释放，诱导细胞的炎症反应，因此，Caspase-1在炎症反应中起着核心调控作用[1-4]。此外，Caspase-1还能将甲状腺激素诱导剂Gasdermin D切割成活性形式，介导一种特殊的促炎症的程序性细胞凋亡[5-7]。

Chart 1

目前报道的Caspase-1的合成抑制剂分为两类：一类是针对Caspase-1的生理底物而设计的肽类(Tyr-Val-Ala-Asp)抑制剂，往往在Caspase-1特异识别的天冬氨酸(Asp)处连接一个亲电的基团，如醛基、苯甲酮、卤甲基酮[8-9]。另一类是非肽类小分子有机化合物，由于非肽类小分子抑制剂具有免疫反应小、分子量低、易于穿透血脑屏障，具有较好的药代动力学的性质，受到广泛的关注和开发[10-11]。

Scheme 1

图1NCGC00183434与Caspase 1结合的分子对接模型：(a)带状；(b)填充

肽类Caspase-1抑制剂NCGC00183434具有活性高、易于合成等优点，一直作为Caspase-1靶点研究的阳性对照药，但在临床研究中发现对机体有一定的毒性，因此未能成药[13]。通过研究NCGC00183434的作用方式发现[12](图1)， S1部分处于溶剂区，与蛋白没有直接相互作用，而其他部位均有对应口袋，可与半胱氨酸残基285、精氨酸残基341和179等残基形成相应的氢键，因此，用骨架跃迁的方法对S1部位改造，用吡啶环替换了原来的吡咯环，没有改变分子原来的走向，从而设计出全新结构的非肽类小分子Caspase-1抑制剂(Chart 1)。

阳性药NCGC00183434的合成主要是4个氨基酸的脱保护缩合过程(Scheme 1)，且氨基酸自带手性，合成过程不需要考虑手性问题，合成比较简单。……