刘 东，任崇飞，杨欣茹，李铁健，张贵民,2*

0 引言

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)已成为严重威胁人类健康的内分泌疾病[1]。目前，世界上2型糖尿病患者已超过4亿，预计到2045年2型糖尿病患者将增加到6亿。长期以来，DM患者主要通过注射胰岛素及口服4大类降糖药来控制血糖。胰高血糖素样肽(GLP-1)类多肽药物是治疗2型糖尿病的重要药物，GLP-1受体激动剂类药物不良反应小，可弥补口服降糖药物不良反应较大的不足[2]。

PEG是以-CH2CH2O-为基础结构的大分子线性或分枝状多聚物。PEG修饰又称PEG化，影响蛋白质或多肽的空间结构，改变其各种生物和化学性质，包括化学稳定性增加，抵抗酶水解的能力提高，免疫原性和毒性降低，体内半衰期延长等。PEG修饰可实现蛋白质药物在体内的长效性，是现代生物制药的发展趋势之一。GLP-l类多肽的PEG修饰已成为开发长效糖尿病药物的重要途径。聚乙二醇化促胰岛素分泌肽类似物属于新一代的GLP-1类似物药物，具有降低免疫原性、提高多肽活性保留率、减小给药量、长效、安全性高的特点，在作用机制上优于传统糖尿病药物，为2型糖尿病治疗带来创新性发展[3-4]。

本研究依据艾塞那肽(Exenatide)的39肽结构设计，将其C端的非活性中心的刚性氨基酸结构替换为柔性的氨基酸交联区和1个半胱氨酸，得到了一种新的GLP-1类似物氨基酸序列多肽(代号：DT1)，实现了免疫原性降低(DT1不含刚性氨基酸结构)，同时保留了生物活性，柔性结构的氨基酸连结肽又可提高PEG修饰后多肽与受体的结合能力[5]。以……