于文杰 金勇君

滨州医学院烟台附属医院内分泌与代谢病科 山东 烟台 264100

糖尿病(diabetes mellitus，DM)及其并发症是一个全球性的健康问题[1]，国际糖尿病联合会估计到2035年，全世界糖尿病患者的数量将增加到5.92亿[2]。在糖尿病并发症中，肺结核(pulmonary tuberculosis，PTB)被认为是居第九位的并发症，在亚洲国家，糖尿病患者中的结核病患病率是普通人群的1.8到9.5倍[3]。而中国是一个糖尿病和结核病的双重负担的国家，糖尿病患者肺结核的发病率及患病率均较高，在中国台湾进行的一项队列研究中发现，与非糖尿病对照组相比，糖尿病患者的结核病发病风险均显著升高，在5年随访期内，女性的结核病年累积发病率为1.92/1 000，男性为3.25/1 000。在山东省开展的一项以人群为基础的糖尿病患者结核病筛查研究中，结核病患病率为342.72/100 000[4]。糖尿病合并肺结核(diabetes mellitus complicated wity pulmonary tuberculosis,DM-PTB)是个慢性进行性复杂的过程，其发病机制是多因素的，尚未完全了解，但免疫反应似乎是主要的潜在致病特征。已有研究表明，与糖尿病相关的免疫反应降低可能会使活动性肺结核的发病风险增加大约三倍。多项研究现已证明，DM-PTB患者复发率、治疗失败和死亡风险显著增加。因此，早期预防和控制DM-PTB的发生发展已成为目前临床工作的重点。

近年来，维生素D缺乏似乎是一个全球性的健康问题，在2008年的一项调查中，估计有10亿人缺乏维生素D。目前许多研究认为[5]，维生素D缺乏与DM-PTB的发生发展相关，维生素D与其受体结合，可通过降低胰岛素抵抗、改善β细胞功能、抗炎、调节免疫等在DM-PTB中发挥作用，但仍有个别研究显示尚无结论性的结果，故维生素D 水平是否与DM-PTB相关的证据尚不充分，为了解决这些问题，我们汇集观察研究的结果进行分析，以检验维生素D与DM-PTB之间的潜在联系，为临床上防治DM-PTB提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究对象为符合或近似符合国际上对于DM-PTB的诊断标准；近3 个月内未接受营养支持、免疫功能药物治疗，并排除合并影响代谢和营养状况的其他疾病，如恶性肿瘤、甲状腺功能亢进及肝肾功能衰竭、HIV感染、免疫变态反应性疾病等情况；②文献类型为研究注明的病例对照实验；③研究内容为设计病例组DM-PTB及对照组PTB的关系。④当同一机构发表的2篇随访区间及结果相似的文献时，仅纳入数据资料更完整的文献。

1.1.2 排除标准 排除非病例对照研究、文摘、综述性研究、病例报告、重复性文献等；无法获取有效数据的研究及其他非相关实验；无法获得全文的文献；除中文或英文以外其他语种的文献。

1.2 文献检索策略

1.2.1 检索数据库 通过计算机检索中国学术文献总库(CNKI)、循证医学数据库(Cochrane)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、美国国立医学图书馆(PubMed)、Web of science数据库等中、 英文数据库公开发表的有关维生素D与DM-PTB相关性的病例对照试验，检索时间为建库至 2020年 4月，另手动检索相关研究的参考文献。中文检索词为“维生素D”“肺结核”或“结核”“糖尿病”，英文检索词为“Vitamin D”“Pulmonary tuberculosis”“Tuberculosis”“Diabetes”。

1.2.2 文献数据提取和质量评价 采取“双人独立提取法” 提取资料信息，即由2名研究员分别独立进行文献质量评价和资料数据提取，提取资料内容包括：文献第一作者、发表年份、研究对象具体特征、样本量、25-羟维生素D[25(OH)D]浓度，提取结果再由彼此交叉核对，对存在分歧且难以确定的资料或数据则通过讨论或者由第三名研究员协商解决。

1.3 统计学方法 采用Review Manager5.1版统计软件进行数据分析。维生素D水平采用标准化均数差(standard mean difference，WMD)及其95%CI表示。采用P值和异质性系数I2评价文献资料的异质性，若P>0.05或者I2≤50%，认为各项研究结果间异质性较小，采用固定效应模型计算并合并效应量；反之，则说明各项研究间存在较明显的异质性，则先对异质性的来源进行分析，并采用随机效应模型。使用漏斗图评估潜在发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果和纳入文献基本情况 在数据库共检索相关文献227篇，通过纳入排除标准筛查后，最终共纳入文献8篇[6-13]，筛查流程见图1，发表时间为2013年1月至2019年12月，共包含1 151例研究对象，其中包括DM-PTB组535例，单纯PTB组616例。纳入文献的基本信息见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入文献的质量评价 纳入的8篇文献均为病例对照研究，25(OH)D测定符合国际规定，采用纽卡斯尔-渥太华量表质量评估(NOS)表对纳入文献进行质量评价，见表2。

表2 纳入文献的质量评估

2.3 meta分析结果 根据异质性结果(图2)所示，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=96%)，故采取随机效应模型进行计算，结果表明，DM-PTB组中血清25(OH)D水平低于单纯PTB组(SMD=-0.73，95%CI：-1.34～-0.13)，合并效应量统计检验结果示Z=2.38(P=0.02)，提示维生素D不足可增加DM-PTB的风险。因患者目前异质性较大，考虑与检测方式不同有关，故，根据检测方法不同进行亚组分析，结果(图3)示：(SMD=-0.59，95%CI：-0.72～-0.47)，合并效应量结果示：Z=9.19(P<0.000 01)，可以认为维生素D的不同检测方式可能是本次研究的异质性来源。

2.4 发表偏倚 漏斗图的表达方式可以比较直观的目测纳入文献是否存在发表偏倚，利用revman 5.1软件制作的漏斗图(图4)所示，漏斗图上的点围绕各独立研究效应点估计真实值基本对称地散开分布，提示纳入文献不存在发表偏倚情况。

3 讨论

目前多项研究均发现DM与结核病之间存在正相关，这两种疾病可能会在不同程度上相互复杂化，素有“姐妹病”之称。DM-PTB发病因素主要包括血浆中白蛋白缺乏、糖脂代谢紊乱、细胞免疫功能下降、维生素A缺乏等。许多研究现已证明，糖尿病与肺结核患者临床症状恶化、延长痰菌转阴时间、增加肺部受累风险、患者复发率、治疗失败和死亡风险有关。根据基础和动物研究结果提示，维生素D可能是DM-PTB的调节剂[14]，严重低维生素D在DM-PTB患者中更为普遍，这些患者补充维生素D后在痰菌转阴率、空洞闭合率及血糖控制等方面相比较常规药物治疗得到更好的改善，在其他研究中也提示，在一般人群中，维生素D水平与糖尿病合并肺结核严重程度相关联，DMPTB组较单纯PTB组、单纯DM组及空白对照组血清维生素D水平降低，且维生素D缺乏者的患病率较高。本次研究，通过比较DM-PTB与PTB两组中血清维生素D水平，从而发现，DM-PTB组中维生素D含量低于单纯PTB组，这一结果提示，在DM背景下，更易发生维生素D缺乏。

维生素D在DM-PTB中的作用机制可能是：①抗感染，维生素D通过诱导活性氮、氧中间产物抑制金属蛋白酶和诱导自噬的抗菌肽cathelicidi的表达来调节宿主对分枝杆菌感染的反应；②调节免疫反应，维生素D通过结合抗原提呈细胞和活化淋巴细胞表达的维生素D受体来调节对维生素D反应基因的转录来调节免疫反应；③改善胰岛素抵抗，研究证明胰岛素抵抗与血清维生素D水平成反比，胰岛素分泌是一个钙依赖过程，维生素D通过刺激胰岛素受体的表达，增强胰岛素对葡萄糖转运的反应性，促进胰岛素发挥作用，改善胰岛素抵抗。此外，维生素D还通过与细胞因子基因启动子区的维生素D反应元件相互作用，干扰与细胞因子的产生和作用有关的核转录因子；下调核因子-κB的激活改善全身炎症，它是胰岛素抵抗相关促炎细胞因子基因的重要调节因子。

综上所述，DM-PTB发病机制尚不清楚，本次研究表明DM-PTB中维生素D水平低于单纯PTB组，维生素D与该病的发生发展具有一定的相关性，在DM背景下，维生素D缺乏更为显著，为DM-PTB的治疗提供新的方向。