陈慧然， 杨际新， 黄 晗

（辽宁省鞍山市中心医院妇产科，鞍山 114000）

卵巢子宫内膜异位症（ovarian endometriosis，OEM）相关不孕症在临床较为常见，基本上属良性疾病，只有少数病例会发生病变，但育龄期妇女多存在生育要求，只能采用保守性腹腔镜手术进行治疗[1]。然而在手术及其他各种因素影响下，OEM 患者极易发生术后复发，致使患者仍无法孕育，从而危害患者身心健康和家庭幸福和谐。因此，找寻减少患者术后复发率、增加受孕率、确保手术效果的治疗方法对患者具有重要意义。临床研究显示[2]，在腹腔镜手术治疗后，联用药物可大幅度降低复发率，增加受孕概率，巩固手术效果。促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）是临床上常用来巩固OEM 手术治疗效果的药物，可刺激机体加速释放激素和增加释放促性腺激素分泌，以达到治疗的目的[3]。因此，本文选取近两年育龄期OEM 相关不孕症患者，在腹腔镜术后采用GnRH-a进行治疗，现将治疗效果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年12月至2017年12月在辽宁省鞍山市中心医院进行治疗的89例OEM相关不孕症患者的临床资料。纳入标准：（1）符合中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组公布的《子宫内膜异位症的诊治指南》[4]中对子宫内膜异位症相关不孕症的诊断标准，经三合诊检查确诊；（2）临床资料完整者；（3）可正常排卵者；（4）手术无明显失误者。排除标准：（1）GnRH-a 过敏或术前半年内接受过GnRH-a治疗者；（2）与OEM 无关不孕症者；（3）合并子宫肌瘤、生殖器官畸形等器质性病变者；（4）药物依从性差者；（5）严重精神性疾病者；（6）严重心、肺、肾等功能障碍或恶性肿瘤者。纳入者按其治疗方法分为两组，对照组（40例）患者腹腔镜手术后不进行药物治疗，年龄20～35 岁，平均年龄（29.22±3.56）岁，体质量指数（body mass index，BMI）（21.39±1.43）kg·m-2；美国生育学会修正子宫内膜异位症分期法（revision American Fertility Society，r-AFS）分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期6例，Ⅲ期18例，Ⅳ期11例；不孕时间1~7年，平均不孕时间（3.31±0.76）年。观察组（49例）患者腹腔镜术后采用GnRH-a 治疗，年龄22～35 岁，平均年龄（29.73±3.47）岁，BMI（21.21±1.51）kg·m-2；r-AFS 分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期9例，Ⅲ期21例，Ⅳ期12例；不孕时间1~7年，平均不孕时间（3.20±0.82）年。两组患者年龄、BMI、平均不孕时间和r-AFS 分期比较差异无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者腹腔镜手术方法均参照OEM 不孕症手术治疗规范进行，均由同一医生主刀完成。对照组患者术后不予以药物治疗，观察组术后取法国IPSENPHARMA 公司生产的GnRH-a（批准文号：H20140298，规格：3.75 mg）3.75 mg 溶于配套溶剂，然后于术后皮下注射GnRH-a 3.75 mg，1 次/月，连续注射3 次。

1.3 疗效标准[4]

治疗3 个月后对受试者的临床疗效进行评价，分为显效（症状消失，盆腔包块明显缩小或消失，妇科检查无明显阳性体征）、有效（症状明显改善，盆腔包块缩小，轻微性交痛，妇科检查阳性体征不明显）、无效（症状无明显改善，盆腔包块无变化或增大，妇科检查阳性体征明显）。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4 观察指标

1.4.1 不孕症相关指标及FSH、LH、E2 水平检测 治疗前及治疗3 个月后分别采集受试者清晨空腹静脉血5 mL，3000 r·min-1离心后，收集上清液置于-80 ℃冷藏待检，采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）检测血清糖类抗原125（glycoantigens125，CA125）、糖类抗原199（glycoantigens 199，CA19-9）、胎盘蛋白14（placental protein 14，PP14）、卵巢癌生物标记物4（biomarker 4 for ovarian cancer，HE4）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）。

1.4.2 术后药物不良反应 每次注射GnRH-a后，比较两组患者骨质疏松、血管舒缩症状（潮热、盗汗、失眠、抑郁）等不良反应发生情况。

1.4.3 术后随访 两组受试者均随访24 个月，了解其妊娠和复发情况。

1.5 统计学方法

数据采用SPSS 22.0 统计软件进行分析，计数资料用例（%）表示，行χ2检验；计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较行t 检验，治疗前后均数比较采用配对t 检验。P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组总有效率为93.88%，高于对照组有效率的72.50%（P=0.006），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 两组患者不孕症相关指标水平比较

两组患者治疗前CA125、CA19-9、PP14、HE4水平差异均无统计学意义（P均＞0.05），治疗后CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平均低于治疗前（P均＜0.05）；治疗后组间比较，观察组患者CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平均低于对照组（P均＜0.05），见表2。

2.3 两组患者FSH、LH、E2 水平比较

两组患者治疗前FSH、LH、E2 水平差异均无统计学意义（P均＞0.05），治疗后FSH、LH、E2 水平均低于治疗前（P均＜0.05）；治疗后组间比较，观察组患者FSH、LH、E2 水平均低于对照组（P均＜0.05），见表3。

2.4 两组患者术后药物不良反应比较

观察组（20.41%）和对照组（15.00%）总不良反应率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

2.5 两组患者随访结果比较

观察组患者妊娠率（67.35%）高于对照组（45.00%），复发率（8.16%）低于对照组（25.00%）（P均＜0.05）；流产率和妊娠方式两组间差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表5。

3 讨论

OEM 主要为活性内膜细胞种植非内膜区域而导致的疾病，多发生于育龄期妇女，青春期以前基本不发病，绝经后病灶逐渐消失，可经超声检查发现卵巢上附着巧克力囊肿[5]。其引起的子宫、输卵管、卵巢及其周围组织粘连，使卵子排出难度增加，OEM 患者子宫容受性偏弱，胚胎着床难度大等是OEM 相关不孕症发生的主要原因[6]。目前，OEM 以腹腔镜治疗为主，但由于组织严重粘连及病灶隐匿性，腹腔镜手术时不一定能完全看清楚病灶，而残留的病灶可在激素等刺激下继续蔓延、扩散，又开始复发，阻碍胚胎正常着床发育。因此，需在术后给予适当的措施，降低术后OEM 的复发率。有文献[7-8]显示，腹腔镜术后予以卵巢和垂体功能抑制性药物可引起子宫内膜萎缩，造成闭经，从而使残存病灶失养坏死，降低术后OEM 复发率。

表2 两组患者不孕症相关指标水平比较（±s）

表2 两组患者不孕症相关指标水平比较（±s）

与对照组同期比较*P＜0.05。

组别 n观察组 49对照组 40 CA125/（U·mL-1） CA19-9/（U·mL-1） PP14/（μg·L-1） HE4/（pmol·L-1）治疗前 41.14±4.41 39.29±6.09 6.51±1.22 59.39±5.56治疗后 20.60±3.26* 19.30±2.06* 2.03±0.54* 40.92±4.6*t 值 26.217 21.766 23.505 17.917 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001治疗前 42.20±4.48 39.99±5.79 6.69±1.09 59.14±5.19治疗后 28.39±3.57 29.30±4.12 3.63±0.98 47.47±4.96 t 值 15.247 9.514 13.203 10.281 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表3 两组患者FSH、LH、E2 水平比较（±s）

表3 两组患者FSH、LH、E2 水平比较（±s）

与对照组同期比较*P＜0.05。

组别 n观察组 49对照组 40 FSH/（mU·mL-1） LH/（mU·mL-1） E2/（ng·L-1）治疗前 6.66±1.03 4.96±0.31 70.50±4.22治疗后 5.40±1.07* 4.30±0.23* 63.97±3.26*t 值 5.939 10.814 8.572 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001治疗前 6.69±1.02 4.95±0.40 70.45±4.05治疗后 6.00±0.59 4.47±0.27 66.67±3.53 t 值 3.703 6.962 4.450 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表4 两组患者术后药物不良反应比较

表5 两组患者随访结果比较［例（%）］

GnRH-a 是人工合成的十肽类化合物，与我们人体内天然GnRH 结构类似，但与促性腺激素释放激素的亲和力是天然GnRH 的80～100 倍[9]。GnRH-a 具有双相调节功能，可促进TSH、LH 释放，但长期使用可耗尽垂体GnRH-a 受体，使其产生相反的作用，抑制卵巢激素分泌，出现闭经现象，使残留病灶坏死，从而影响治疗OEM 的效果。孙丹等[10]研究显示，GnRH-a 联合腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症合并不孕症患者临床疗效较好，可较好地维持患者体内激素水平稳定，降低复发率。本研究观察组采用GnRH-a 进行治疗发现，观察组总有效为93.88%，高于对照组的72.50%，提示在腹腔镜术后予以GnRH-a 治疗，对OEM 相关不孕症患者疗效较好。

CA125 是OEM 中具有标记意义的一种高分子糖蛋白，具有抗原性，在正常卵巢组织中CA125不存在，但当患者发生OEM 时可促进卵巢CA125 蛋白表达，使其进入血液造成血清CA125水平上浮。杨波等[11]研究显示，血清CA125、CA19-9 等可反映OEM 情况及严重程度，对OEM 相关不孕症具有一定的诊断价值。本研究结果中，两组患者治疗后CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平显著低于治疗前，治疗后观察组患者CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平低于对照组。提示腹腔镜术后应用GnRH-a 治疗效果较好，并且能降低复发相关因子水平。胡燕等[12]研究发现，腹腔镜手术后实施GnRH-a 治疗可有效降低CA125、CA19-9、PP14、HE4 水平，提高妊娠率和减轻复发率，与本研究结果一致。FSH、LH、E2 是临床上常用来评价卵巢功能的指标，其中E2 不仅是内膜生长的必要条件，而且在OEM 的发生、发展中作用重大，是引起术后复发的主要因素之一[13-14]。本研究中两组患者治疗后FSH、LH、E2 水平低于治疗前，治疗后观察组患者FSH、LH、E2 水平低于对照组，且观察组患者复发率低于对照组。提示术后使用GnRH-a 治疗在降低FSH、LH、E2 方面效果更好，并能降低复发率。雌激素水平的降低可能会产生药物副反应，本研究分析GnRH-a 药物不良反应发现，两组患者骨质疏松和血管运动综合征的发生率差异无统计学意义，说明GnRH-a安全性较高。此外，本研究经为期2年的随访发现，观察组妊娠率为67.35%，高于对照组的45.00%。提示在腹腔镜术后应用GnRH-a 可提高育龄期相关不孕症患者的术后妊娠率，与王蕾等[15]研究结果一致。

综上所述，腹腔镜术后应用GnRH-a 对育龄期OME 相关不孕症患者的临床效果较好，可降低不孕症相关因子水平，保护卵巢功能，提高术后妊娠率，降低复发率，且安全性较高。