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DNA损伤修复、TP53、ABCB1基因单核苷酸多态性与NSCLC铂类药物疗效关系的研究进展

2021-01-11王重娟梁月琴金醒昉

山东医药 2021年3期
关键词:密码子外显子多态性

王重娟,梁月琴,金醒昉

昆明医科大学附属延安医院,云南昆明650051

非小细胞肺癌(NSCLC)是发生率最高的一种肺癌,约占肺癌总发生率的85%。美国癌症联合会表明,由于NSCLC 发生早期无特异性症状,确诊时大都属于TNM 分期的中晚期(IIIB-Ⅳ),失去了手术治疗机会[1-2]。对于晚期及复发的NSCLC 患者,标准化疗方案是以铂类药物为基础,联合第三代细胞毒化疗药物。大量研究和临床实践表明,铂类药物对NSCLC 的治疗作用存在很大的个体差异,而相关基因的单核苷酸多态性(SNPs)与这些个体差异密切相关[3-4]。因此,阐明相关基因SNPs 与铂类药物对NSCLC 的疗效之间的相关性,能够指导临床铂类药物的使用,有助于实现NSCLC患者的个体化治疗。

铂类药物是一类含铂的重金属配合物,能够与DNA 共价结合形成“铂-DNA”加合物,进而使DNA链间或链内交联,导致DNA 局部扭结或解旋而发生损伤,从而抑制DNA 的合成和转录,发挥抗肿瘤作用[5]。目前,对于影响铂类药物疗效因素的研究主要集中在机体对损伤DNA 的修复能力、细胞对“铂-DNA”的耐受性、药物在细胞内的蓄积量以及细胞对铂类药物的解毒作用等方面。这些影响因素涉及细胞内多个基因,相关基因的SNPs均可能改变铂类药物的疗效。本研究以无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、总生存期(OS)作为评价疗效的指标,总结了DNA损伤修复相关基因、抑癌基因TP53、ATP 结合盒亚科B 运载体1 基因(ABCB1)及其他基因的SNPs 与铂类药物治疗NSCLC 疗效的相关性,以期为NSCLC的个体化治疗提供一定的依据。

1 DNA 损伤修复相关基因SNPs 与铂类药物治疗NSCLC疗效的关系

铂类药物杀死细胞的根本原因是造成了细胞DNA 损伤,然而,细胞DNA 的损伤未必都是致死性的,细胞可以启动DNA 修复机制,通过多条途径修复损伤的DNA,若修复及时,则会造成铂类药物的耐受。因此,DNA 损伤修复通路中相关基因的突变可能会影响铂类药物对NSCLC 的疗效。相关基因主要包括切除修复交叉互补基因1(ERCC1)、切除修复交叉互补基因2(ERCC2)、切除修复交叉互补基因5(ERCC5)、人类X 射线交错互补修复基因1(XRCC1)和人类X 射线交错互补修复基因3(XRCC3)。

1.1 ERCC1 基因SNPs 与铂类药物治疗NSCLC 疗效的关系 ERCC1 是核苷酸切除修复通路中的关键基因[6],它能够与着色性干皮基因(ERCC4)形成异二聚体ERCC1/ERCC4,该二聚体能够使受损DNA 的5’端产生切口,移除受损的DNA 链,并使完整的DNA 链重新聚合、连接[6-7]。关于ERCC1 多态性与NSCLC 铂类药物治疗效果之间的相关性研究,目前主要集中在rs11615(第4外显子,第118位密码子C→T 同义替换,Asn→Asn,C118T)和rs3212986(3’不翻译区C→A 替换,C8092A)两个位点[8-12]。虽然近十多年来已有大量科研人员对ERCC1 相关基因进行了研究,也有些学者对其进行了Meta 分析,但关于ERCC1 SNPs 与铂类药物治疗NSCLC 疗效的关系至今尚无统一结论。GRENDA 等[13]研究表明,ERCC1 rs11615 和rs3212986 的SNPs 均与铂类药物治疗NSCLC 的疗效有关,在113 例以铂类药物为基础进行化疗的NSCLC 患者中,rs11615 为A/A 基因型的患者比A/G 基因型患者具有更长的PFS(PFS=8.5 vs 3.5;HR=0.4640;95%CI=0.2613,0.8240;χ2=8.86;P=0.0088),此外,rs3212986 为C/C 基因型的患者较其他具有突变基因的患者具有更长的PFS(PFS=7 vs 3.5; HR=0.5242; 95%CI=0.2748,1.0002;χ2=3.8387;P=0.05)。但PÉREZ-RAMÍREZ等[14]的研究却得出了不同的结论,该研究纳入了141 例NSCLC 患者,结果表明,ERCC1 rs11615 位点多态性与铂类药物治疗NSCLC 的疗效无关,ERCC1 rs3212986 位点GG 型的患者使用铂类药物趋向于比其他基因型患者具有更好的ORR,但差异并不具有统计学意义(P=0.0825;HR=1.24;95%CI=0.97,1.58)。本研究还总结了另外几项关于ERCC1 rs11615 和rs3212986 SNPs 与铂类药物治疗NSCLC疗效的研究,得出的结论均不一致。为了扩大纳入的样本量,一些学者对此进行了Meta 分析[15-16]。YANG 等[17]的Meta 分析纳入了46 项研究,9 407 例使用铂类药物的NSCLC 患者,结果显示,ERCC1 基因rs11615 和rs3212986 的SNPs 与患 者的ORR 无相关 性。HAN 等[18]的Meta 分 析 纳 入 了33 项 研 究,5373 例患者,结果显 示,ERCC1 rs11615 和rs3212986 可以作为铂类药物治疗后NSCLC 患者的ORR 和OS 的预测因子。因此,虽然ERCC1 基因在DNA 的损伤修复中具有重要作用,但ERCC1中重要位点的SNPs 与铂类药物治疗NSCLC 的疗效是否有关尚无定论,能否将ERCC1 基因作为铂类药物治疗NSCLC疗效的预测因子仍有待商榷。

1.2 ERCC2 基因SNPs 与铂类药物治疗NSCLC 疗效的关系 ERCC2 基因是核苷酸切除修复通路中的另一个关键基因,它是转录因子TFIIH 的重要组成部分,其编码产物具有DNA 解旋酶活性,在基因转录和核苷酸切除修复中扮演重要角色。目前已有多项该基因SNPs 与铂类药物疗效之间的相关性研究,其中,研究较多的是rs13181(第23 外显子,第751 位密码子A→C 替换,Lys→Gln)和rs1799793(第10 外 显 子,第312 位 密 码 子G→A 替 换,Asp→Asn)[8,10,19-20]。虽然有研究表明,ERCC2基因rs13181和rs1799793 的SNPs 能够影响DNA 的修复能力[21],但目前大部分研究表明这两个位点SNPs 与铂类药物治疗后NSCLC 患者的ORR 或PFS 之间均不具有相关性。YANG 等[17](46 项研究、9 407 例患者)和HUANG 等[16](12 项研究、1 737 例患者)的Meta 分析进一步证实了该观点。但这两个位点的SNPs 与治疗效果并非完全不相关,多项研究表明,这两个位点的SNPs与患者的OS相关。WU等[22]研究表明,在亚洲人群中,rs13181 CC 基因型患者较AC 和AA 型患者 具有更 长 的OS(HR=1.54;95%CI=1.03,2.29;AC+AA vs CC)。LIAO 等[23]对496 例使用铂类药物治疗的NSCLC 患者的研究结果表明,ERCC2 基因rs1799793 GG 基因型患者较AG 和AA 型患者具有更长的OS(HR=1.85;95%CI=1.12,3.15;AG+AA vs GG),YANG 等[17]的Meta分析也证明了GG基因型患者较AG 和AA 型患者具有更 长 的OS(HR=2.07;95%CI=1.11,3.88;AG+AA vs GG)。因此ERCC2 基因rs13181和rs1799793可能成为使用铂类药物治疗后患者OS 的预测指标,但其与患者ORR 和PFS 之间的相关性仍有待进一步研究。

1.3 ERCC5 基因SNPs 与铂类药物治疗NSCLC 疗效的关系 ERCC5又称XPG 基因,其编码3’核酸内切酶,与ERCC1/ERCC4 复合物协同切除损伤的DNA。目前ERCC5 与铂类药物治疗NSCLC 疗效的相关性研究主要集中在rs1047768(第2 外显子,第46 位密码子T→C 替换,His→His)和rs17655(第15外显子,第1 104 位密码子G→C 替换,Asp→His)两个位点。研究表明ERCC5 rs1047768TT 基因型的NSCLC患者经铂类药物治疗后具有更好的ORR(OR=1.90;95%CI=1.10,3.28;TT vs CC)以及更长的OS(HR=0.52;95%CI=0.31,0.96;TT vs CC)和PFS(HR=0.47;95%CI=0.22,0.82;TT vs CC)[24]。JIN等[25]对378 例中国NSCLC 患者的研究结果表明,ERCC5 rs17655 SNPs 与铂类药物化疗效果无相关性(OR=1.40;95%CI=0.75,2.59;P>0.05;GG vs CC)。因此,ERCC5 rs1047768 SNPs 可能对铂类药物治疗NSCLC的疗效具有一定的预测作用,对于rs1047768为TT 基因型的NSCLC 患者,使用铂类药物治疗可能获得更大的收益,而CC 和CT 基因型的患者使用铂类药物治疗可能效果不佳。

1.4 XRCC1 基因SNPs 与铂类药物治疗NSCLC 疗效的关系 XRCC1 是碱基切除修复中的重要基因,它通过作用于DNA 聚合酶β、DNA 连接酶Ⅲ以及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1(PARP1)发挥DNA 修复作用,其多态性研究多集中在rs25487(第10 外显子,第399 位密码子A→G 替换,Gln→Arg)和rs1799782(第2外显子,第194位密码子A→G替换,Arg→Trp)两个位点[19-20,26-28]。WANG 等[29]研究表明,在280 例使用铂类药物化疗的中国患者中,XRCC1 rs25487 GG 基因型的患者具有更长的中位生存期(MST)(MST=11.7 vs 16.7;P=0.048;AG+AA vs GG),ZHOU 等[30]对111 例NSCLC 患 者 的 研 究 也 表 明,XRCC1 GG 基因型患者具有更长的PFS(OR=1.768;95%CI=1.14,2.73;AG+AA vs GG)。 LI 等[3]对XRCC1 rs25487 位点SNPs 与铂类药物治疗NSCLC的疗效进行了Meta 分析,共纳入了19 项研究,2 152例使用铂类药物的NSCLC 患者,结果表明,XRCC1 rs25487 GG 基因型患者具有更好的ORR(OR=2.05;95%CI=1.62,2.60;I2=26%;P=0.18;GG vs AG+AA)。YU 等[31]的Meta 分析结果也表明,XRCC1 rs25487 多态性与铂类药物治疗NSCLC 的疗效密切相 关(OR=1.29;95%CI=1.07,1.54;GA + AA vs GG)。LI 等[3]的Meta 分 析 则 证 明,携 带XRCC1 rs1799782 T 等位基因的患者具有更好的ORR(OR=0.38;95%CI=0.30,0.48;I2=0%;P=0.830;CT+TT vs CC),YU 等[31]的Meta 分析进一步证明了该结论(OR=1.37,95%CI=1.07,1.75;CT+TT vs CC),因此认为,XRCC1 rs25487 和rs1799782 均可能成为铂类药物治疗NSCLC 疗效的预测因子,XRCC1 rs25487 为GG 基因型的NSCLC 患者使用铂类药物治疗可能取得更好的疗效,临床可参考患者XRCC1 rs25487 基因型调整NSCLC患者的用药方案。

1.5 XRCC3 基因SNPs 与铂类药物治疗NSCLC 疗效的关系 XRCC3 基因是DNA 双链断裂修复中的重要基因,其多态性可导致其编码的蛋白质发生改变,从而影响关键酶的功能,导致DNA 损伤修复功能的改变。目前,XRCC3 基因多态性研究多集中在rs861539 位点(第7 外显子,第241 位密码子C→T 替换,Thr→Met)。JOERGER 等[32]对137 例Ⅲ~Ⅳ期的NSCLC 患者的研究表明,XRCC3 CC/CT 基因型患者接受铂类药物治疗后具有更好的ORR(OR=2.72;95%CI=1.17,6.31;CT+TT vs CC)。SHEN[33]的Meta分析纳入了7 项研究,1 186 例患者,结果同样表明XRCC3 CC/CT 基因型患者接受铂类药物治疗后具有更好的ORR(OR=1.51;95%CI 1.10,2.07;I2=0%;P=0.618;CT+TT vs CC)。因此,目前的研究倾向于XRCC3 rs861539 中具有C 等位基因的NSCLC 患者接受铂类药物治疗能够取得更好的疗效。但是也有部分研究结果得出了不同的结论,PENAS 等[34]对135 例Ⅲ~Ⅳ期的NSCLC 患者的研究表明,XRCC3 rs861539 TT 基因型的患者接受铂类药物治疗后具有更长的OS(OR=0.43;95%CI=0.22,0.82;TT vs CC)。因此,XRCC3 rs861539 可能成为铂类药物治疗NSCLC 疗效的预测因子,但其SNPs 对ORR 和OS的影响可能不同。

2 抑癌基因TP53 SNPs 多态性与铂类药物治疗NSCLC疗效的关系

TP53 在肿瘤的发生发展中发挥重要作用,具有抗癌、抑制血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡和维持基因组稳定的作用。TP53能够作用于损伤的DNA,促进DNA 损伤修复[35],另外,在发生大规模DNA 损伤时,它又能够阻止细胞周期的进展,诱导细胞凋亡。TP53 基因在NSCLC 患者中具有较高的突变率(40%~70%),其SNPs 可能会影响铂类药物对NSCLC 的治疗作用[26]。对于TP53 基因研究较多的位点是rs1042522(第4 外显子,第72 位密码子C→G 替换,Pro→Arg)。SHIRAISHI等[36]对640例接受铂类药物治疗的NSCLC 患者研究表明,TP53 rs1042522 CC基因型患者具有更好的ORR(OR=3.02;95%CI=1.77,5.18;CC vs GG)。LIU 等[37]的研究纳入了199例使用铂类药物的NSCLC 患者,结果也表明,TP53 rs1042522 CC 基因型的患者具有更长的OS(OS=20.0 vs 12.0;P=0.002;HR=1.86;95%CI=1.15,3.02;CC vs GG)。因此,TP53 rs1042522 为CC 型的NSCLC 患者接受铂类药物治疗可能取得更好的疗效。

3 ATP 结合盒亚科B 运载体1基因(ABCB1)SNPs与铂类药物治疗NSCLC疗效的关系

ABCB1 是一种研究较为广泛的细胞跨膜转运蛋白,它属于三磷酸腺苷结合盒转运体超家族,能够将包括铂类药物在内的许多药物泵出细胞。ABCB1基因多态性会影响细胞ABCB1 蛋白的表达水平,进而影响铂类药物在细胞内的累积量,该基因常见的多态性位点包 括 rs1045642 和 rs1128503、rs2032582。WEISSFELD 等[38]研究表明,携带AB‑CB1 rs1045642 C 等位基因的NSCLC 患者使用铂类药物后具有更长的OS(HR=0.77;95%CI= 0.59,0.99;C vs T)。YIN 等[15]的Meta 分析纳入了5 项研究,379 例患者,结果表明,ABCB1 rs1045642 CC 基因型的患者使用铂类药物后具有更好的ORR(OR=1.82;95%CI=1.17,2.85;I2=0%;P=0.77;CC vs CT+TT)。WEISSFELD 等[38]的研究表明,携带ABCB1 rs1128503 C 等位基因的NSCLC 患者使用铂类药物后具有更长的OS(HR=1.53;95%CI=1.11,2.09;C vs T)和PFS(HR=2.04;95%CI=1.11,3.77;C vs T)。然而,LAMBA 等[39]的研究表明,ABCB1 rs1128503 CC 基因型的患者使用铂类药物后具有更短的PFS(HR=0.541;95%CI=-1.112,-0.117;CT+TT vs CC)。YIN 等[15]的Meta 分 析 结 果 表 明,ABCB1 rs2032582 GG基因型的患者在使用铂类药物后具有更好的ORR(OR=2.61;95%CI=1.44,4.74;I2=0%;P=0.51;GG vs GT+GA+TT+AA)。因此,ABCB1 基因rs1045642 和rs2032582 的SNPs 可能成为铂类药物治疗NSCLC 疗效的预测因子,携带ABCB1 rs1045642 C 等位基因和rs2032582 GG 基因型的NSCLC 患者接受铂类药物的治疗可能取得更好的疗效。

4 其他

亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸代谢中的关键酶,该基因rs1801133(第4 外显子,第222密码子,A/C→T,Val→Ala)、rs1801131(第7外显子,第429 密码子,A→C,Glu→Ala)的SNPs 会影响酶的活性,进而影响DNA 甲基化,改变铂类化合物对NSCLC 患者的疗效。TISEO 等[40]对208 例接受铂类药物治疗的意大利患者的研究结果显示,MTHFR rs1801133 TT 基因型患者具有更长的OS(P=0.026)和PFS(P=0.012)。ZHU 等[41]的Meta 分析纳入了3项研究,147 例患者,结果显示,MTHFR rs1801133 TT 基因型患者具有更好的ORR(OR=1.72;95%CI=1.01,2.93;I2=16%;P=0.31;TT vs CT+CC)。提示MTHFR rs1801133 可能成为铂类药物治疗NSCLC疗效的预测因子,TT基因型的NSCLC患者接受铂类药物治疗后可能取得更好的疗效。

谷胱甘肽S-转移酶P1(GSTPs)主要参与NSCLC患者铂类药物的解毒。GSTP1 rs1695(第5 外显子,第105 密码子,G→A,Ile→Val)是研究较为集中的一个位点,研究显示,该位点突变后编码的Val 具有更强的铂类药物解毒作用。HAN等[27]对325例接受铂类药物治疗的NSCLC 患者的研究结果表明,GSTPs GG 基因型较AA 基因型患者具有更好的ORR(OR=5.68;95%CI=1.61,30.46)和OS(OR=0.36;95%CI=0.11,0.98)。但目前关于GSTP1 基因多态性与铂类药物治疗作用的研究相对较少。

综上所述,ERCC1(rs11615、rs3212986)、ER‑CC5 rs17655、XRCC3 rs861539 以 及 ABCB1 rs1128503 位点多态性与铂类药物治疗NSCLC 疗效之间的相关性的关系尚不十分明确。ERCC2 rs13181 CC、rs1799793 AG/AA 基因型的NSCLC 患者接受铂类药物后具有更好的OS;ERCC5 rs1047768 TT 基因型的NSCLC 患者接受铂类药物后同时具有更好的OS、PFS 和ORR;XRCC1 rs25487 GG 基因型的患者具有更好的PFS 和ORR,这些位点均可能成为铂类药物治疗NSCLC 疗效的预测因子,指导临床铂类药物的个体化应用。此外,TP53 rs1042522 CC、ABCB1 rs1045642 CC、MTHFR rs1801133 TT、GSTP1 rs1695 GG 基因型的患者接受铂类药物治疗后同样表现出更好的OS、PFS 或ORR,但关于这几个位点的研究较少,尚需要扩大样本量加以证实。随着铂类药物对NSCLC 疗效的基因组学研究不断完善,越来越多的功能性基因及其SNP 位点将被挖掘,其在NSCLC 患者的个体化治疗中也将发挥越来越重要的作用。

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