杨开，王春红 ，成睿，吉宏明

1 山西医科大学第五临床医学院，太原030001；2 山西医科大学附属人民医院神经外科

世界卫生组织的中枢神经系统胶质瘤分级中，Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤，其中Ⅳ级为胶质母细胞瘤（GBM）［1］。由于胶质瘤发病位置特殊，正常脑组织与肿瘤组织之间界限模糊，外科治疗彻底清除病灶组织难度系数大，治疗效果差且易复发，病死率极高［2］。临床以手术切除肿瘤为主，术后替莫唑胺（TMZ）联合同步放疗已成为新诊断 GBM 的标准治疗方案［3］。GBM 多采用 TMZ 化疗，低级别的胶质瘤存在高危因素也推荐使用TMZ化疗。TMZ 是一种新型的口服烷基化剂。随着化疗的进行，大多数患者最终会对TMZ 产生耐药性。因此，迫切需要了解TMZ 耐药机制。目前研究发现，胶质瘤对TMZ 耐药的机制多样，本文对其中大部分机制进行综述。

1 DNA损伤修复参与的耐药机制

1.1 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT） 在 TMZ 引起的DNA 甲基化修饰中，O6-甲基鸟嘌呤修饰的毒性最大，在TMZ 诱导的胶质瘤细胞死亡中有重要作用。MGMT是一种由MGMT基因编码的DNA 修复酶，TMZ 诱导的O6-甲基鸟嘌呤的DNA修饰可被MGMT逆转，能去除DNA烷基化加合物，从而修复受损的DNA，促进胶质瘤对TMZ 的耐药性［5］。MGMT 的蛋白表达可被 MGMT 基因的启动子甲基化表观遗传沉默，与疾病预后相关。MGMT启动子甲基化状态是预测GBM 预后的生物标志物，但其在GBM患者治疗中的价值仍存在争议。

1.2 DNA 错配修复（MMR） 如果在细胞分裂前未除去甲基，则会触发MMR 途径，MMR 修复了MGMT未修复的O6-甲基鸟嘌呤病变。子链上错配胸腺嘧啶被MMR 主动识别并切除，但O6-甲基鸟嘌呤仍然存在于模板链中，之后胸腺嘧啶重新插入和切除的无效循环导致持续的DNA 链断裂，从而导致复制叉塌陷，最终会导致细胞凋亡［6］。……