赵国发，王晓芳，张蕾，李楠，贾友超

河北大学附属医院/河北省肿瘤放化疗机制与规程研究重点实验室，河北保定071000

头颈部鳞癌（HNSCC）是一种具有分子异质性和肿瘤-宿主相互作用特征的免疫抑制疾病，其发病率及死亡率逐年上升，现已成为全球第六大常见癌症和第八大癌症死亡原因［1］。早期HNSCC 的治疗主要是外科手术和放射治疗，但由于大部分患者在确诊时疾病已经进展，手术效果差，5 年生存率不足40%［2］，而晚期以铂为基础的化疗预后不佳，中位生存期仅为10 个月，两年生存率不足20%，因此HN⁃SCC 的治疗亟需新药突破。近年来，随着生物科学的突飞猛进，人们对HNSCC 的发病机理的认识上升到了一个新的高度，新的治疗方案和药物如分子靶向药物、免疫检查点抑制剂等被应用于HNSCC 的治疗，明显改善了患者的生存预后，延长了生存时间。现将药物疗法在HNSCC 治疗中的应用研究进展作一综述，旨在总结有效的HNSCC 药物治疗方法，为指导临床用药提供新思路。

1 辅助化疗药物在HNSCC治疗中的应用

晚期高危HNSCC 患者术后辅助化疗的目的在于消除手术无法清除的微小病灶，减少复发几率并延长患者OS，理论上会带来获益。目前NCCN 指南推荐的术后同步放化疗的指征为：①术后切缘阳性；②有淋巴结包膜外侵犯。常用的辅助化疗药物包括顺铂、5-FU、氨甲喋呤、博来霉素等，化疗方案可根据患者具体情况选择顺铂+5-FU、氨甲喋呤+5-FU 或博来霉素+氨甲喋呤，但其具体临床治疗效果还需前瞻性研究加以探索。RTOG 95-01 和EORTC 22931 试验研究数据显示，局部晚期HNSCC 术后大剂量顺铂联合放疗比单纯放疗更有效，术后放化疗（CRT）可显著提高患者的DFS、PFS、OS 和疾病控制率，并降低疾病复发率，然而放化疗联合可能会增加不良反应的发生。因此在考虑上述适应征的同时，应综合评估患者的身体状况，能否耐受辅助化疗相关不良反应，结合患者实际情况选择最佳治疗药物及方案。

2 新辅助化疗药物在HNSCC治疗中的应用

新辅助化疗（NACT）是HNSCC 综合治疗的重要组成部分，对NACT 药物敏感的患者可在短时期内降低肿瘤负荷并减轻由肿瘤引起的各种症状，显著提高手术切除率、放疗敏感性和总生存期，并且对亚临床转移灶也有一定的作用；反之，若患者对NACT药物不敏感，可能会延误手术治疗时机，同时，由于化疗药物具有较强的不良作用，可能会影响后续治疗的正常周期，而降低整体治疗效果，所以选择合适的NACT 药物及方案非常重要。目前临床常用的NACT 药物包括铂类、5-FU 以及多西他赛，临床上多采用铂类联合5-FU或三者联合的方案进行治疗。

2.1 顺铂和5-FU（PF 方案）在HNSCC 治疗中的应用 一项针对T2～T4、N0～N2 期口腔鳞癌患者的研究［3］显示，与直接手术相比，术前PF 方案对口腔鳞癌的局部复发和总生存期没有显著影响。在LIC⁃ITRA 等［4］的研究中出现了相似的结果，对于T2～T4期可手术的口腔鳞癌患者，相比单独手术+放疗，3个周期PF+手术+放疗并未提供明显的生存获益，但可以减少对后续放疗的辐射需求量，手术下颌保留率更高，进一步亚组分析发现，具有病理完全反应或最小残留病灶的患者5年无病生存期（DFS）更长。

2.2 多西他赛、顺铂和5-FU（TPF 方案）在HNSCC治疗中的应用 在VERMORKEN 等［5］的研究中，分别将TPF 方案与PF 方案作为晚期局限性不可切除HNSCC 患者的放疗前NACT 方案，研究结果显示，TPF 组中位无进展生存期（PFS）为 11.0 个月，PF 组为8.2 个月；TPF 方案可降低27%的死亡风险，中位总生存期（OS）为 18.8 个月，而 PF 组仅为 14.5 个月；此外，TPF 组不良反应致死率为2.3%，PF 组为5.5%；与PF 方案相比，多西他赛的加入显著改善了不可切除HNSCC 患者的PFS 和OS。对于局部晚期可切除人群，部分患者在术前接受PF 或TPF 方案后可使肿瘤体积缩小、手术的可操作性更强，与对NACT 药物无应答者相比，该类患者具有更好的预后［6］。有研究［7］还发现，NACT 一定程度上可以减少远处转移，病理反应良好的患者应用TPF 方案后可以降低局部和远处转移的风险，并具有更长的OS。

3 靶向治疗药物在HNSCC治疗中的应用

传统的治疗方式都有其局限性，如局部晚期复发/转移性HNSCC 的治疗效果往往受到术后功能损伤和放化疗不良反应的限制。随着越来越多的分子致癌靶点的发现，分子靶向药物以其高特异性、低毒性在HNSCC 治疗中显示出强大的潜力。根据靶标特异性的差别，研究人员相继研发了多种靶向治疗药物，包括靶向细胞表面信号受体药物、靶向细胞信号通路药物和靶向肿瘤干细胞药物等，部分药物在HNSCC的治疗中显示出了良好的治疗效果。

3.1 靶向细胞表面信号受体药物在HNSCC 治疗中的应用

3.1.1 表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂在HN⁃SCC治疗中的应用 EGFR是细胞表面受体，参与调节细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡和血管生成，95%以上的HNSCC 都可以发现EGRF 的上调，并与疾病不良预后相关，是HNSCC 治疗的重要靶点之一。作为目前研究最多的分子靶点，现已有多种靶向药物可以抑制或下调EGFR 的表达。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）可以竞争性抑制ATP 与酪氨酸激酶结合，包括可逆EGFR-TKI 吉非替尼和厄洛替尼、可逆的双重EGFR/HER2-TKI 拉帕替尼与不可逆TKI阿法替尼。有Ⅲ期试验表明，在单药化疗中加入吉非替尼治疗复发/转移性 HNSCC 没有 OS 获益［8］。同样，一项Ⅱ期随机试验显示，单独CRT 或与厄洛替尼联合应用，厄洛替尼并没有改善完全缓解率和PFS［9］。因此，目前尚无针对吉非替尼和厄洛替尼的临床开发计划。拉帕替尼在晚期HNSCC 中的效果仍存在争议；阿法替尼靶向EGFR、HER2 和HER4，其与西妥昔单抗对复发/转移性HNSCC 的疗效在Ⅱ期随机试验中进行了对比，在可评估的患者中，阿法替尼显示出了良好的治疗效果，阿法替尼组客观缓解率（ORR）为19.2%，西妥昔单抗组为7.3%，两组中位PFS 相似［10］，其远期治疗效果值得期待。单克隆抗体靶向细胞外表面受体，通过阻断EGFR 与其相应配体结合来抑制肿瘤细胞的生长，如西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁目单抗、ABT-806、耐昔妥珠单抗和尼妥珠单抗等。西妥昔单抗是目前唯一在HN⁃SCC 治疗中获批的靶向EGFR 药物。西妥昔单抗与放疗、化疗或放化疗联用均具有显著效果，局部晚期HNSCC 患者放疗联合西妥昔单抗可以增加疾病局部控制率、降低死亡率而不增加放疗相关常见毒性反应的发生率［11］。与 PF 方案相比，EXTREME 方案（西妥昔单抗+顺铂+5-FU）作为晚期复发/转移性HNSCC 的一线治疗方案可以延长患者的OS，西妥昔 单 抗 的 加 入 将 中 位 PFS 延 长 了 2.3 个 月［12］。GORTEC 2008-03 研究采用多西他赛联合顺铂化疗+西妥昔单抗单药维持（TPEx方案）作为一线方案治疗复发/转移性HNSCC 获得了54%的肿瘤缓解率，中位 PFS 和中位 OS 分别为 6.2 个月和 14 个月，OS 达到 15.3 个月［13］。2019 年 ASCO 报道的一项Ⅲ期临床试验将EXTREME 方案和TPEx 方案在复发/转移性HNSCC 中的治疗效果进行了对比，两套治疗方案在OS 和PFS 方面不存在统计学差异，但由于TPEx 方案具有更低的毒性和更好的耐受性，TPEx方案在未来或许可以代替EXTREME 方案作为晚期复发/转移性HNSCC 的一线治疗方案。扎鲁目单抗是一种人IgG1 单克隆抗体，与西妥昔单抗一样，针对EGFR 结构域Ⅲ。在一项针对难治性复发/转移性鼻咽癌患者的Ⅲ期试验中，在最佳支持治疗的基础上加用扎鲁目单抗与仅使用最佳支持治疗的患者相比，中位生存期延长，OS的主要终点略有改善［14］。尼妥珠单抗相较于西妥昔单抗具有较低的皮肤毒性，在接受或不接受尼妥珠单抗治疗鼻咽癌的Ⅱb期研究中，单用CRT 组的中位生存期为22 个月，而加用尼妥珠单抗组的中位生存期超过30个月，在接受尼妥珠单抗+CRT 的患者中，EGFR 的表达与OS显著相关，并且EGFR 过表达与OS 之间存在直接相关性［15］，尼妥珠单抗的加入可能会为CRT 治疗提供新的治疗思路。而在复发/转移性喉癌中，帕尼单抗加标准铂基化疗与单纯标准化疗相比，Ⅲ期试验SPECTRUM 的结果显示OS 的主要终点没有显著改善［16］。

3.1.2 血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂在HN⁃SCC 治疗中的应用 血管生成是肿瘤生长和转移的关键，VEGF 是最有效的促血管生成生长因子，可以调节血管的生长，是抗癌治疗的重要靶点。患者血清VEGF 浓度与颈淋巴结转移的发生具有显著的相关性，是HNSCC 的独立预后因素。抗血管生成药物对包括HNSCC 在内的多种实体肿瘤显示出良好的治疗效果，如贝伐单抗、雷莫芦单抗、仑伐替尼、索拉非尼和舒尼替尼。将VEGF 抑制剂与其他药物联合，可提高HNSCC 治疗效果。仑伐替尼作为VEGF受体1-3的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是最有效的药物之一。一项仑伐替尼和帕博利珠单抗联合使用的Ⅰb～Ⅱ期研究中，ORR 达到46%，中位缓解持续时间为 8.2 个月，中位 PFS 为 4.2 个月［17］。另一项研究［18］显示，贝伐单抗与其他抗肿瘤药物联用可将HN⁃SCC患者的3年无进展生存率从60%提高到86%。

3.1.3 人表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂在HNSCC 治疗中的应用 HER2是表皮生长因子受体家族的一员，可以激活多种信号通路，导致细胞增殖和肿瘤发生。HER2 过表达仅发生在1%～2%的HNSCC 患者中，与细胞运动和生长、肿瘤进展密切相关。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是目前靶向HER2治疗效果最好的单克隆抗体，在乳腺癌中应用广泛。酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼、拉帕替尼和达克替尼也是抗HER2 治疗的有效药物，由于HNSCC 患者HER2 过表达发生率较低，目前在HNSCC 中尚无靶向HER2的临床研究数据。

3.2 靶向细胞信号通路药物在HNSCC 治疗中的应用

3.2.1 PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂在HNSCC治疗中的应用 PI3K/Akt/mTOR 通路参与细胞增殖、凋亡和分化等重要细胞功能，约30.5%的HN⁃SCC 患者存在PI3K/Akt/mTOR 通路的改变，在HN⁃SCC 的发展过程中起着至关重要的作用。Wortman⁃nin（一种天然产物）和LY294002（一种合成药）是两种具有代表性的第一代PI3K 抑制剂，目前主要局限于临床前研究［19］；哌立福新是Akt 抑制剂，在临床前研究中显示出强大的抑制细胞增殖的活性［20］；雷帕霉素是一种天然的mTOR 抑制剂，在HNSCC患者中具有良好的耐受性和疗效［21］。这些药物与其他药物（如西妥昔单抗、顺铂等）联用时具有更好的治疗效果。

3.2.2 RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路抑制剂在HNSCC 治疗中的应用 RAS/RAF/MEK/ERK 通路是HNSCC 细胞存活的另一个主要信号通路。最常用的RAF 抑制剂包括尼洛替尼、达沙替尼和伊马替尼等。然而到目前为止，RAF抑制剂在HNSCC中的临床治疗潜力有待进一步探讨。

3.2.3 JAK/STAT 信号通路抑制剂在HNSCC 治疗中的应用 JAK/STAT 信号通路是新近发现的促进肿瘤细胞增殖和存活的信号传导途径，阻断JAK/STAT 信号通路有助于治疗肿瘤细胞耐药和免疫逃逸。目前有几种JAK/STAT 激酶抑制剂正在进行临床试验，包括鲁索替尼、托法替尼、AZD1480、妥珠单抗、菲卓替尼和乙胺嘧啶［22］。研究［23］显示，AZD1480 在HNSCC 临床前模型中能抑制HNSCC 细胞系和患者来源的异种移植细胞的增殖。

3.3 靶向肿瘤干细胞（CSCs）药物在HNSCC治疗中的应用 在HNSCC 的发生和进展中，一个非常重要的参与者是CSCs。CSCs与癌症的发生发展、转移侵袭和复发息息相关，针对CSCs 中CD44、CD133、CD271 等靶点的药物正在研发之中，并取得了喜人的结果。HNSCC 的肿瘤起始细胞以其表面CD44 的表达为特征，早在 2000 年186Re 标记的CD44v6 嵌合单克隆抗体U36 已在HNSCC 中进行了Ⅰ期临床试验，其放射免疫治疗耐受性好，促进了HNSCC 放射免疫治疗的进一步发展［24］。CD271的表达仅限于一部分CD44+细胞，CD271 功能的丧失会导致细胞周期G2-M 期受阻，并抑制这些细胞在体内启动肿瘤形成的能力，CD271的激活使Slug的表达上调，进而导致更具侵袭性的表型并增强区域淋巴结转移的能力［25］，而 CD271 抗体可以降低 HNSCC 细胞 ERK 磷酸化水平并减少体内肿瘤的形成［26］。CD133是口腔鳞癌肿瘤干细胞的标志物之一。研究［27］发现，靶向CD133 可以增强口腔鳞癌患者对顺铂的化疗敏感性，提高药物治疗效果。

4 免疫治疗药物在HNSCC治疗中的应用

许多HNSCC 患者在先天免疫和适应性免疫方面存在缺陷，包括树突状细胞和T细胞功能障碍，目前的治疗方式，包括手术、放疗和化疗在内，可能会加剧这种细胞免疫缺陷。免疫治疗是很有前景的治疗策略之一，有助于提高疾病控制率并降低放化疗所带来的多种不良反应，在晚期复发/转移性HN⁃SCC 患者中，免疫治疗可以更好的改善患者的生活质量。免疫治疗的出现改变了复发/转移性HNSCC的治疗前景。帕博利珠单抗不仅对铂耐药的患者效果显著，对铂敏感的阳性联合分数（CPS）≥1 的患者亦是如此。帕博利珠单抗或帕博利珠单抗+铂+5-FU已成为新的一线治疗方案。虽然PFS 增加并不显著，但由于其反应的持久性，使存活率增加了将近两年，而且无论是对铂耐受还是敏感的患者，其不良反应都是可以耐受的。KEYNOTE-048研究［28］表明，免疫治疗与化疗联用可以增加患者的反应率，但同时增加了不良反应的发生率，因此目前还缺乏一项治疗序列试验来确定哪种策略是最好的：同时免疫化疗、免疫治疗后再化疗或逆序治疗。关于与靶向治疗的关联，最有希望的可能是与血管生成抑制剂的联合，因为VEGF 可以诱导免疫抑制，促进抑制性免疫细胞（如Treg 或髓系来源的抑制性细胞）的扩张，抑制效应T细胞的发育、招募肿瘤相关的巨噬细胞，并抑制树突状细胞的成熟和刺激功能。一项Ⅲ期实验将帕博利珠单抗+仑伐替尼与帕博利珠单抗+安慰剂疗效进行随机对照，该试验已在8 个国家范围内开展。此外，免疫检查点抑制剂在复发和转移环境中的既定疗效引起了人们对其作为新辅助治疗方案的广泛兴趣。术前进行新辅助免疫治疗可能会减少术后辅助化疗的剂量，降低化疗所带来的相关不良反应，改善预后并提高患者生存质量。程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）单克隆抗体纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的问世极大的改善了铂类耐药的复发/转移性HNSCC 患者的预后；多项关于程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）单克隆抗体以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）单克隆抗体的临床试验也正在HNSCC 患者中开展，免疫治疗药物的临床效果值得期待。

4.1 PD-1 单克隆抗体在HNSCC 治疗中的应用免疫逃避促进了疾病的复发和转移，与PD-1和PD-L1的异常密不可分［1］。至今，在多项免疫治疗研究中，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在HNSCC 中显示出了良好的生存获益。KEYNOTE-012 研究是针对复发/转移性HNSCC患者的Ⅰb期临床试验，结果显示帕博利珠单抗组PFS 和OS分别为2个月和13个月，总缓解率为18%；KEYNOTE-012 扩展试验显示，中位 PFS 和 OS 分别为 2 个月和 8 个月，PD-L1 阳性患者ORR 显著高于阴性患者。KEYNOTE-040 研究中单药帕博利珠单抗相比单药方案（甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗）延长了患者的中位总OS，进一步亚组分析发现，PD-L1 阳性患者帕博利珠单抗组较标准治疗显示出明显优势。最近，KEYNOTE-048研究数据支持在PD-L1 高表达的复发/转移性HNSCC中使用帕博利珠单抗加或不加化疗作为一线治疗方案的可行性，帕博利珠单抗单药能使PD-L1 阳性患者生存获益，且帕博利珠单抗+化疗可使PD-L1阳性患者和整体人群生存获益，该研究还发现，帕博利珠单抗联合顺铂加5-FU 明显优于西妥昔单抗联合顺铂加5-FU，未来帕博利珠单抗可能会成为PD-L1 高表达的复发/转移性HNSCC 患者的一线治疗方案［28］。Checkmate 141 研究数据显示，纳武利尤单抗对比单药方案（甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗）具有更高的疾病应答率、更长的OS和更高的生活质量。基于KEYNOTE-012 和Checkmate 141 研究结果，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗分别于2017 年和2016 年被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗铂类药物治疗失败的复发/转移性HNSCC。

4.2 PD-L1 单克隆抗体在HNSCC 治疗中的应用PD-1与其细胞表面配体PD-L1的结合导致T细胞抑制。目前为止，有3 种抗PD-L1 药物已被FDA 批准用于尿路上皮癌的治疗，分别为阿特珠单抗、度伐单抗和阿维鲁单抗。在HNSCC 中，抗PD-L1 药物正在与其他药物一起进行多阶段的Ⅰ和Ⅱ期临床试验。HAWK研究中，含铂化疗失败且PD-L1比例≥25%的复发/转移性HNSCC 患者接受Durvalumab 治疗后，中位 OS 为 7.1 个月，ORR 为 16.2%，缓解持续时间为10.3个月。

4.3 CTLA-4 单克隆抗体在HNSCC 治疗中的应用 CTLA-4 是在T 淋巴细胞表面表达的CD28 同源物，可与CD28竞争性结合CD80和CD86以抑制T细胞活化。两种抗CTLA-4 单抗伊匹木单抗和替西木单抗在HNSCC中的效果正在被评估。在一项Ⅰb期临床试验中，从未接受过治疗的HNSCC 患者应用伊匹木单抗与西妥昔单抗和调强放疗联用的疗效值得期待。Ⅱ期临床研究CheckMate 714 对比了伊匹木单抗+纳武利尤单抗和纳武利尤单抗单药在一线复发/转移HNSCC 中的治疗效果。此外，一项临床前研究发现，CTLA-4抗体与PD1抗体联合治疗可使小鼠舌癌模型中抗PD1 的治疗效果显著的提高，两项研究（Checkmate-651 和 Kestrel）正在调查针对 CT⁃LA-4 和 PD-（L）1 的抗体联合治疗的有效性，其实际临床治疗效果还有待进一步研究加以探索。目前，伊匹木单抗是唯一获批的抗CTLA-4单克隆抗体。

4.4 其他免疫检查点抑制剂在HNSCC 治疗中的应用 淋巴细胞激活基因3（LAG-3）、T 细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域-3（TIM-3）是近年来新发现的免疫检查点。LAG-3 是免疫球蛋白超家族的一员，可选择性表达在活化的T 细胞、NK 细胞等免疫细胞表面。目前，LAG-3 单抗 Relatlimab 单独或与 Ni⁃vo1umab 联用正在多种实体肿瘤进行I期临床试验。TIM-3与PD-1耐药相关，阻断TIM-3可以增强T细胞免疫反应，将TIM-3 单抗与PD-1 单抗联合应用以克服PD-1 耐药是值得期待的，现有两项TIM-3 单克隆抗体的临床试验（NCT03652077和NCT03684785）正在开展。

4.5 嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）在HNSCC 治疗中的应用 赋予T细胞肿瘤特异性细胞毒作用的嵌合抗原受体修饰可诱导抗肿瘤免疫，而实体瘤的结构特点、特异性抗原的丧失以及强大的免疫抑制环境是CAR-T治疗实体瘤的挑战。CAR-MUC1-IL22 T细胞和CAR-CD70 T 细胞对MUC1+和CD70+HNSCC细胞的强大细胞毒作用证实了CAR-T 疗法在HN⁃SCC 的可行性。MUC1 在HNSCC 中普遍过表达，MEI 等［29］针对 MUC1 设计了两种 CAR-T 疗法：CARMUC1 T 细胞和CAR-MUC1-IL22 T 细胞，并对其疗效在体内和体外进行了验证。两种CAR-T 都可以特异性杀灭MUC1+HNSCC 细胞，而IL22 的加入具有更强、更有效的细胞毒作用。此外，PARK 等［30］设计的CAR-CD70 T 细胞针对性杀灭CD70+HNSCC 细胞，其在HNSCC中的应用还需进一步探索。

5 晚期姑息化疗药物在HNSCC治疗中的应用

姑息化疗是治疗不适合手术/再放疗的复发/转移性晚期肿瘤的主要手段，铂类联合5-FU 加/不加西妥昔单抗是晚期姑息化疗主要的治疗方案。以顺铂为基础的双药化疗方案仍是治疗晚期HNSCC 的标准方案，其生存益处已在随机环境中得到证明。一项Ⅲ期临床试验显示，以紫杉醇替代5-FU 的方案虽然可行，但接受PF方案和CP（cisplatin+paclitaxel）方案治疗的晚期HNSCC 患者的生存率没有明显差异，PFS 分别为 8.7 个月和 8.1 个月，ORR 分别为27%和26%。YANAMOTO 等［31］的一项回顾性研究表明，西妥昔单抗加铂类为主的一线化疗适用于复发/转移性口腔鳞癌，且耐受性良好。NCCN 指南现已将顺铂+5-FU+西妥昔单抗或卡铂+5-FU+西妥昔单抗列为复发、不可切除或转移HNSCC（不适合手术或放疗）一线治疗的首选方案，后续治疗首选免疫治疗如帕博利珠单抗或纳武利尤单抗。对于晚期HNSCC 患者，如何在尽可能延长总生存期的同时减少化疗相关不良反应并保证患者生活质量是治疗的重点。

综上所述，早期手术依然是HNSCC 首选治疗方式，患者生存率与肿瘤能否彻底切除密切相关。在手术切除瘤体基础上结合放疗、药物治疗等综合治疗是提高生存率的最佳方法。新辅助化疗优先选择TPF 方案；EXTREME 方案是治疗复发转移性HN⁃SCC 的一线方案；而先前接受过铂类化疗的患者二线治疗的选择很少（通常是甲氨蝶呤、西妥昔单抗或紫杉类药物）；帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在治疗铂类耐药的复发/转移性HNSCC 中体现了良好的治疗前景。由于HNSCC 的发病是一个多步骤、多因素的过程，应根据患者的年龄、身体状况、肿瘤部位、分期选择不同的治疗方案，进行不同治疗方式的序贯治疗，以联合治疗的方式，提高疾病局部控制率和生存率并保证患者的生存质量。