刘慧，赵华锋

（山东省潍坊市人民医院，山东 潍坊 261041）

0 引言

小儿病毒性脑炎是指各种病毒感染引起的脑实质炎症，累及脑膜而呈脑膜刺激征阳性的为脑膜炎，超过100多种病毒可引起脑炎，我国最常见为肠道病毒、腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒等[1]。发病后主要表现为发热、头痛、嗜睡、喷射性呕吐，脑实质受累可出现抽搐、意识障碍、精神行为异常等，诊断多依靠临床表现、头颅影像学检查及脑脊液检查等。该病是小儿常见的神经系统感染性疾病之一，多数预后良好，但一些重症病毒性脑炎可留有后遗症甚至死亡，给社会和家庭带来负担。因此，早诊断、早期治疗这种疾病是必要的，可防止疾病的进展和并发症的发生。但脑脊液检查操作困难，临床上难以取得儿童及家长配合，因此通过相关血清的实验室检查了解患儿病情并判断预后具有重要的意义。国内对病毒性脑炎患儿预后相关的因素研究较少，相关报道发现发热时间、惊厥持续状态、意识障碍程度及时间、呼吸衰竭、合并脏器功能损伤、应激性高血糖、脑电图重度异常、颅脑MRI病变等同患儿预后相关[2-3]。现总结近年来相关生化标志物在判断患儿病脑预后方面的研究。

1 抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）

磷脂是细胞膜、许多凝血因子、神经元髓鞘的主要成分，人体内的磷脂主要是含有甘油醇的甘油磷脂，包括心磷脂。ACA是一种自身免疫性抗体，主要通过与血管内皮细胞、血小板和神经元中的磷脂成份结合而发生一系列反应，改变细胞结构，影响细胞功能。ACA的免疫学分型有IgG、IgA、和IgM等3类，其中以IgG类ACA最有意义。

多种自身免疫性疾病、反复流产、肾病等均与ACA相关，该抗体与血栓形成、血小板减少及一些神经系统疾病关系也十分密切，如脑栓塞及小儿特发性脑出血等，ACA在许多感染性疾病中也有升高的报导，如腮腺炎、支原体感染等[4-5]。

有研究发现[6]ACA参与了病毒性脑炎的发病过程，目前ACA在病脑中的具体作用及致病机制尚不明确。推测病脑时ACA一方面直接与神经细胞膜上的磷脂成分发生交叉反应，从而引起直接损伤；另一方面与血管内皮细胞上的靶点发生抗原抗体反应，抑制血管内皮细胞合成前列环素和释放纤溶酶原致活物，促进血小板黏附、聚集和Ⅻ活化。而血管内皮细胞损伤和血小板激活导致全身小血管张力增加，凝血功能异常，促进微血栓形成，进一步加重了脑损伤。

2 D-二聚体

在血液循环中，有两个相互拮抗的系统，凝血系统和纤溶系统。它们保持着一种动态平衡，从而使血液循环能够正常进行。在外伤或者血管受损的情况下，血栓的形成可防止血液从损伤的血管中流失。病理状态下，机体发生凝血时，凝血酶作用于纤维蛋白，转变为交联纤维蛋白，同时纤溶系统被激活，降解纤维蛋白形成各种碎片。有一个r链，能把两个含D片段的碎片链接起来，从而形成了D-二聚体。D-二聚体为血液凝固过程中的分子标志物，是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下所产生的一种特异性纤维蛋白降解产物，正常人血中基本无此物[7]。因此，D-二聚体是一种分子标志物，其含量升高表明机体处于高凝状态和继发性纤溶状态，易发生血栓和弥漫性血管内凝血。

研究发现[8-9]急性期病脑患儿血液中D-二聚体明显升高，至恢复期D-二聚体含量与正常人群无明显差异，表明D-二聚体含量的变化在病毒性脑炎的发病中起重要作用，可以有效地评估患者的凝血情况。考虑病脑时由于体内的毒素和缺氧状态，损伤血管内皮细胞，启动内源性凝血途径；同时脑组织内富含组织因子，受损时可释放凝血活酶入血，激活凝血因子启动外源性凝血途径，从而使D-二聚体含量升高。D-二聚体含量越高，表明脑损伤越重，是一个反映病情的敏感指标。在临床中早期发现，早期干预，对于提高病脑治疗效果，减少后遗症具有重要意义。

3 神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）

NSE是一种生物大分子，是烯醇化酶基因超家族成员之一，目前已知烯醇化酶有五种同工酶，其中γγ、αγ组成的两种同工酶被命名为NSE。NSE具烯醇化酶活性，参与人体糖代谢，可催化α-磷酸甘油酸裂解生成磷酸烯醇式丙酮酸，对ATP的产生有重要意义。其在中枢神经元含量最高，其次为脊髓、周围神经节，在垂体、松果体、甲状腺等具有神经内分泌功能的组织细胞中也有一定含量，而在非神经组织中含量甚微。通常情况下，血清、脑脊液中的NSE含量较低，在脑损伤的情况下，神经细胞崩解、破坏，该酶释放进入脑脊液和细胞间隙，同时由于损伤所致的血脑屏障的破坏，继而通过血脑屏障释放入血，因此，NSE是神经元损伤的特异性标志物。

研究表明，脑炎、脑缺氧、脑外伤时血清NSE水平均会升高[10]。薛军[11]发现，病毒性脑炎患儿血清中NSE水平明显升高，且其变化水平与病情严重程度呈正相关。提示早期测定NSE水平对判断患儿病情严重程度及预后有重要意义。

4 中枢神经特异性蛋白（S100-β）

S100蛋白最初在1965年由Moore等在牛脑中发现，因该蛋白能在100%硫酸铵中溶解而得名，该类蛋白有两个亚单位，其中的β亚基通过半胱氨酸残基形成二硫键，以二聚体活性形式存在，名为中枢神经特异性蛋白，又叫S100-β，该蛋白为酸性钙结合蛋白，96%存在于脑内，主要由星形胶质细胞产生，具有广泛的生物学活性，在细胞增生、分化、凋亡中具有重要作用。生理状态下是一种神经营养因子，能促进有丝分裂，影响神经胶质细胞的生长、增值、分化，维持钙稳态，并在学习记忆等方面有一定作用，促进脑的发育；当星型胶质细胞表达S100-β过量时，会产生神经毒性，导致神经系统功能紊乱。

研究发现，当人在脑梗塞、脑外伤、缺血缺氧性脑病、中枢神经系统感染[12]时，星型胶质细胞合成、分泌S100-β蛋白增加，星形胶质细胞破裂后S100-β蛋白进入脑脊液，再经受损的血脑屏障进入血液，从而使外周血中S100-β蛋白的浓度升高。S100-β蛋白作为脑损伤的特异性指标，在脑损伤后有一定的时间变化规律，可以判断脑损伤的严重程度，帮助评估预后。因此，病毒性脑炎时，S100-β蛋白可提示病情严重程度并协助判断预后。

现代免疫学认为，多种细胞和体液免疫反应参与了病脑的发病。脑炎时机体ACA含量增加，与血管内皮细胞和神经细胞膜上靶点结合，发生抗原抗体反应，致使血管内皮细胞受损，触发外源性凝血途径，同时直接损伤脑组织，释放凝血活酶触发外源性凝血途径，D-二聚体水平也会相应增高。特别是在急性病脑患儿中，上述指标改变更为明显。二者共同作用，可能会加重脑损伤。同时，病毒性脑炎时神经元和神经胶质细胞均有损伤，血清S100-β与NSE水平均有显著升高，S100-β与NSE联合检测有助于检出病毒性脑炎，对预后判断更有价值。因此，病脑急性期及时行外周血抗心磷脂抗体、D-二聚体、NSE、S100β检测，观测其动态变化可以了解病情的严重程度，并及时采取相应的治疗措施，对于控制病情、判断预后有积极的临床意义。