井齐明，杨怡萍

（1.西安医学院，陕西 西安 710000；2.陕西省肿瘤医院放疗医院，陕西 西安 710000）

1 放疗增敏剂作用机制

食管癌是常见的恶性肿瘤之一，我国是食管癌高发国家，国家癌症中心数据显示：食管癌发病率居我国恶性肿瘤第6位，死亡率居第4 位[1]。食管癌通常首选手术治疗，但由于其早期症状不典型，确诊时多已发展至中晚期，无法行根治性手术切除[2]。目前，进展期食管癌的标准治疗方案为新辅助放、化疗后手术或根治性同步放、化疗[3]。放疗在进展期食管癌的局部治疗中发挥着重要作用。其主要原理是利用电离辐射诱导产生DNA 损伤，使DNA 单链或双链断裂以及DNA-蛋白质交联等，从而杀伤肿瘤细胞[4]。但由于肿瘤细胞内乏氧细胞的存在，使得肿瘤组织对于放疗耐受性增高，易导致放疗失败，因此提高食管癌的放射敏感性是研究的热点。放疗增敏剂已历经数十年发展，目前主要的研究机制是：①辐射诱导DNA 损伤，增加DNA 的损伤程度；②诱导促进肿瘤细胞内辐射敏感基因表达；③干扰细胞周期等使得细胞毒性增加从而提高对肿瘤细胞的杀伤作用[5]。当前应用于临床的食管癌放射増敏剂有：硝基咪唑类化合物(甘氨双唑钠)、化疗药(氟尿嘧啶类、铂类、紫杉醇等)、靶向药(尼妥珠单抗等)、雷替曲塞、血管内皮抑素等[6]。中国食管癌放射治疗指南（2019 版）推荐雷替曲塞单药或联合铂类用于食管癌二线及以上治疗，对于伴有心脏高危因素的患者可作为常规化疗方案应用[7]。

2 雷替曲塞的作用机制

雷替曲塞是细胞毒类抗代谢药物，具有与叶酸类似的化学结构，能够抑制多种使用叶酸及其衍生物作为底物的酶，它通过抑制胸苷酸合成酶（TS）使DNA 断裂和细胞死亡，从而杀灭肿瘤细胞[8]。其抗肿瘤疗效与5-氟尿嘧啶相似，但相较于5-FU，雷替曲塞给药时间仅为15min，患者依从性较好，同时药物半衰期却长达198h，在人体内代谢缓慢，从而达到更好的抗肿瘤作用。目前雷替曲塞联合放疗已广泛应用于结直肠癌的治疗[9]，其对胃癌、乳腺癌、胸膜间皮瘤、头颈部肿瘤也有一定效果。近年来，有学者将雷替曲塞联合放疗应用于进展期食管癌的治疗中，多项研究均显示出其在疗效、不良反应方面的极大优越性。

3 雷替曲塞联合放疗在治疗进展期食管癌中的应用

对于无法手术的进展期食管癌，NCCN 指南推荐的标准治疗方案为5-氟尿嘧啶（5-Fu）联合铂类（PF 方案）同步放疗，RTOG8501 和9405 是奠定食管癌同步放化疗的经典案例[10、11]。但中晚期食管癌患者身体状况常较差，难以耐受此种高强度化疗方案，因此临床上不断探寻着新的治疗方案。孙梦喆[12]等入组90 例晚期食管癌患者，随机分为单纯放疗组（45 例）和雷替曲塞联合奈达铂同步放化疗组（45 例），结果显示：同步放化疗组的局部控制率及1 年生存率分别为82.22%、80.00%，单纯放疗组的数值分别为60.00%、53.33%，差异均有统计学意义(P＜0.05)，而不良反应发生率无统计学意义，笔者认为雷替曲塞联合奈达铂同步放化疗不仅能发挥协同作用，还能增加放疗敏感性，从而提高生存率。

时海峰[13]等将60 例进展期食管癌患者分为两组，实验组为雷替曲塞+顺铂联合放疗，对照组为多西他赛+顺铂联合放疗，结果提示实验组的近期疗效及局部控制率均明显优于对照组；在不良反应方面，实验组放射性食管炎发生率高，而对照组血液毒性较明显，但其副反应均可耐受。类似的研究显示，雷替曲塞联合顺铂同步放疗治疗进展期食管癌，其放射性食管炎、恶心呕吐及骨髓抑制发生率显著低于PF 方案(P＜0.05），同时，血清肿瘤标志物SCC、CEA 的水平明显低于治疗前，有统计学意义[14]。

张伟[22]等人对60 例老年食管癌患者采用信封法随机分组为雷替曲塞同步放化疗组（试验组30 例）与单纯放疗组（对照组30 例），观察两组患者的近期疗效、生存时间及不良反应发生情况。结果显示，对照组总有效率为73.3%，实验组为93.3%，显著高于对照组；同时两组患者常见的不良反应主要为放射性食管炎、骨髓抑制等，不良反应发生率之间相比较，差异均无统计学意义。表明雷替曲塞在食管癌放疗增敏中具有显著作用，可有效提高放疗疗效。

4 雷替曲塞在减少放疗并发症方面的作用

放疗过程中，因为实体肿瘤乏氧细胞的作用，限制了放疗效果，且食管肿瘤周围解剖复杂，放疗部位较为敏感，剂量把控难度较大，易引发严重不良反应，如粘膜反应、恶心呕吐、骨髓抑制等[15]。放疗的最终目的为减轻患者痛苦，提高生活质量。所以在消除肿瘤病灶的同时减少不良反应发生率，提高患者生活质量是临床医师需要考虑的问题[16]。雷替曲塞作为一种新型放疗增敏剂，在减少并发症方面具有显著疗效。已有多项研究表明，与PF 方案联合同步放疗相比，雷替曲塞联合铂类化疗同步放疗可显著提高放疗效果，同时具有很高的安全性[17,18]。同时亦有报道称应用雷替曲塞所致的心脏毒性显著低于应用5-FU[19]。

陈程[20]等通过入组84 例中晚期食管癌患者，随机分为雷替曲塞+奥沙利铂同步放化疗40 例（实验组）、PF 方案同步放化疗44 例（对照组），结果提示两组方案近期疗效相当，但实验组胃肠道反应、放射性食管炎、心脏毒性明显减轻，研究组主要的不良反应是奥沙利铂引起的末梢神经炎。

夏铀铀[21]等人通过对54 例食管癌初诊患者应用雷替曲塞/奥沙利铂同步放疗治疗，54 例患者中CR 9 例（16.7%），PR 37 例（68.5%），NR 8 例（14.8%），有效率85.2%。1、2 年局部控制率分别为75.4% 和57.3%，1、2 年生存率分别为70.4%和46.6%。所有患者的急性放射性食管炎、白细胞下降、急性腹泻、神经毒性发生率分别为 100%、72.2%、16.7%、44.4%；不良反应≥3 级的发生率分别为7.4%、7.4%、1.9%、0。该研究表明雷替曲塞不良反应较轻，患者可耐受。也进一步证实了雷替曲塞在减少放疗并发症方面的优异疗效。

5 结论

综上所述，雷替曲塞作为一种新型的胸苷酸合成酶抑制剂，具有显著的放疗增敏作用，其给药方便、依从性佳，联合不同化疗药物及放疗治疗进展期食管癌均有很大的优势。在提高食管癌的放射敏感性、与联用的化疗药物发挥协同作用的同时，也能显著减少单纯放疗或放、化疗所引起的相关并发症，改善患者生活质量，值得在临床上进一步推广。由于雷替曲塞在食管癌放疗增敏方面临床应用时间较短，目前可参考文献较少，未来可对雷替曲塞的作用机制作进一步研究，以便提高疗效、减轻毒副反应。