屈蓝燕，陈建玲

（三峡大学第一临床医学院妇产科，湖北 宜昌 443000）

1 子宫颈癌与HPV 感染之间的关系

目前已知HPV 共有100 多个型别，与生殖道疾病有关的有约40 余种，可分类为高危型和低危型，高危型（其中HPV16、18、51、52 等）感染主要与宫颈癌前病变关系最为密切，低危型（HPV6、11、13 等）感染主要与疣状疾病相关[1]。HPV 病毒具有极强的嗜上皮组织特性，99%子宫颈癌存在高危型HPV 的持续感染[2-3]。高危型 HPV 导致疾病进展的主要致癌基因为 E6、E7[4]。E6、E7 蛋白的持续性表达抑制p53、Rb 等抑癌基因[5]，进而激活端粒酶的活性、进一步抑制细胞凋亡和逃逸免疫反应等，最终导致子宫颈癌的发生[6-7]。目前有研究发现HPV16 E6 基因在宫颈病变患者中存在变异且基因变异存在地域差异，这可能与病毒致癌潜能的改变和子宫颈癌的严重程度关[8]。而其中HPV16 E6 中As 基因变异是湖北女性宫颈上皮内病变及子宫颈癌进展的危险因素[9]。HR-HPV(High risk human papillomavirus) 的连续性感染不仅引起宫颈上皮内病变进而发展为子宫颈癌，同时在子宫颈癌的筛查和治疗中也具有重要的作用[10-11]。从 HPV 感染-宫颈上皮内病变-子宫颈癌，大约需要 10 年时间，且宫颈上皮内病变是可以逆转的病变，而早期子宫颈癌 5 年治愈率更是高达 90%[12]，因此HPV 的筛查可用于早期识别宫颈上皮内病变，进而阻断子宫颈癌的发生，而HPV 疫苗的接种可用来预防子宫颈癌。目前HPV16/18 二价HPV 疫苗已在临床试验中被证明能够预防持续性HPV 感染和子宫颈癌的发生[13-14]

目前大众普遍认为HPV 疫苗只是子宫颈癌疫苗，这对于HPV 疫苗的认识过于片面，除了女性应该接种HPV 疫苗来预防生殖道，男性也应该接种HPV 疫苗来预防HPV 相关性疾病，有研究发现中国年轻男性接种HPV 疫苗的比例较低，尤其是男性同性恋者[15],因为男性同性恋者因性行为而感染HPV 的风险特别高，一项研究发现，在37%的男性同性恋者中检测到HPV16 和/或HPV18 感染[16],而另一项研究发现，男性同性恋者比异性恋者更容易患肛门癌[17]。在中国人群中，有必要提高男性同性恋者对HPV 疫苗的接受程度。事实上，人乳头瘤病毒疫苗也可使先前感染人乳头瘤病毒的男性同性恋者受益[18]。首先，疫苗可以防止人们感染其他类型的HPV，其次，尽管HPV 疫苗不能清除当前感染，但它可能会保护那些以前感染过HPV 的人，使他们不会在未受感染的部位发生感染[19-20]。

2 HPV 疫苗及其接种后的不良反应

目前市场上主要有三种不同类型的HPV 疫苗:Cervarix(GlaxoSmithKline)主要预防HPV16/18 感染，它的接种年龄是9-25 岁。Cervarix 包含20μg hpv16 L1 蛋白和20μg HPV-18 L1 蛋白组装病毒样颗粒疫苗抗原。其中L1 蛋白的配方含有铝盐的辅助系统,它是由50μg 3-O-desacyl-4 -monophosphoryl脂质A 和500μg 氢氧化铝盐组成。Gardasil or Silgard (Merck& Co)是一个四价的人类乳头瘤病毒重组疫苗，主要针对HPV 血 清 型6、11、16 和18 型，其 接 种 年 龄 是20-45 岁，它是一种225μg 吸附无定形铝硫酸hydroxyphosphate 佐剂。而Gardasil 9 是一种 9 价疫苗，主要针对的血清型是 HPV6，11,16,18,31,33,45,52,和58，其接种年龄是9-25 岁，它是一种500μg 无定形铝硫酸hydroxyphosphate 佐剂[21]。

关于疫苗不良事件是公众极为关心的一个问题，2011 年，二价HPV 疫苗被纳入常规免疫，但因出现了注射部位以及非注射部位的局部疼痛和部分慢性疼痛，甚至引起自主神经紊乱的病例而停止接种，120 名患者中有30 人被诊断出有与接种疫苗相关的症状，42 人疑似与接种疫苗相关的疾病，从接种疫苗到发病的时间在1 至1532 天之间[22]。神经系统症状在初次接种人乳头瘤病毒疫苗后很长时间才出现，由于在未接种人乳头瘤病毒疫苗的受试者中也发现了同样的症状，因此是否是由于接种疫苗导致神经系统的症状是值得怀疑的[23]。二价HPV 疫苗生产公司将二价HPV 疫苗与甲型肝炎疫苗的所有试验进行了综合安全性分析。分析对象包括29953 名女孩和妇女，在所有年龄组中，与甲型肝炎疫苗组相比，HPV 疫苗组在接种后7 天内报告的一些常见症状(疲劳、关节痛、肌痛等)明显更高[24]。另外FDA 批准产品的网页上有3088 名8 至26 岁的女性注射加德西的临床试验结果，对照组为3470 名年龄匹配的女性注射含有无定形羟基硫酸铝的安慰剂，320 名女性注射含盐水的安慰剂。注射加德西的女性中，25.4%出现注射部位肿胀，注射铝安慰剂的女性中，15.8%出现注射部位肿胀，注射盐水安慰剂的女性中，有7.3%出现注射部位肿胀，群体间的差异是明显的[21]。

另一项研究安全性分析评估了7071 名(16 至26 岁)接种HPV 9 价疫苗的妇女与7078 名注射四价HPV 配方疫苗的妇女。严重的(5cm)注射部位肿胀在9 价组更常见。接种疫苗相关的系统性事件在9 价组(29.5%)发生的频率明显高于4 价组(27.3%)。严重的系统性不良事件在该研究的9 价组中也更为频繁[25]。9 价HPV 疫苗与4 价HPV 疫苗相比，其局部和全身不良事件（头痛、发热）的差异，其可能是由于增加了疫苗剂量引起[26]。另外HPV 疫苗不良反应荟萃分析显示；九价HPV疫苗接种者的主要不良反是注射部位的疼痛、肿胀、红斑等，发生率约5%。但大多数也是轻至中度的强度。而与接种疫苗相关的严重不良反应发生率极低（约0.1%），在该研究中有7 人死亡，但没有一例死亡原因被认为与接种HPV 疫苗相关。9 至26 岁的受试者对9 价HPV 疫苗普遍具有良好的耐受性，且其全身不良反应与四价HPV 疫苗相似，注射部位不良反应在9 价HPV 疫苗中较为常见，但9 价HPV 疫苗能预防更多的HPV 感染，且其安全性有保障，因此仍支持广泛接种9 价HPV 疫苗[27]。

还有一些相关研究接种HPV 疫苗后与新发症状之间的关系，如美国Kaiser 永久性卫生系统的一项研究比较了接种疫苗后不久急诊就诊和住院的风险与接种疫苗后较远时间间隔的风险。研究人群全部为女性(n=189,629)，她们在2006年8 月至2008 年3 月期间接受了一次或多次HPV 疫苗接种。一个独立的安全审查委员会指出，接种后第1 天至第14 天的皮肤感染和接种当天的晕厥可能与HPV 疫苗有关[28]。一项基于斯堪的纳维亚医院的大型回顾性分析发现，少女接种四价HPV 疫苗后，特异性自身免疫性疾病、神经系统疾病或血栓栓塞性疾病的发病率并没有增加[29]。

在6 个亚洲国家进行的两项四价疫苗研究和八项二价疫苗研究的荟萃分析得出关节痛的风险接种组高于对照组，接种疫苗组的整体系统性不良事件风险高于对照组，该研究包括4681 名接受HPV 疫苗注射组和4524 名注射安慰剂组。但这个分析没有评估严重的不良事件[30]。另外根据世界卫生组织疑似药物不良反应国际数据库(VigiBase)分析研究，HPV 接种后最常见的不良事件是头痛、头晕、疲劳和晕厥。在类似年龄的女性中，HPV 疫苗报告中的这类症状较非HPV 疫苗报告更为常见和严重[31]。虽然有报道HPV 疫苗可能导致女性青少年神经认知障碍以及慢性疼痛[32]，但大多数报告的病例是偶然事件，这些症状与是否接种HPV 疫苗之间没有明确的关系[33]。

HPV 疫苗大多数是在育龄期接种，那么在疫苗接种期间妊娠的妇女是否有相关风险，也有相关研究，一篇丹麦关于妊娠期接种HPV 疫苗的研究（其实验组为接种四价HPV 疫苗组，对照组为未接种四价HPV 疫苗组）发现，孕期接种四价HPV 疫苗，其自然流产、死胎、严重出生缺陷等的风险并不会增加[34]。根据一项对HPV 疫苗安全性及有效性的随机对照研究发现（其实验组为接种HPV 疫苗组，对照组为疫苗佐剂组）研究涉及单价疫苗、二价疫苗和四价疫苗，共73428 名参与者，在研究期间妊娠的妇女，HPV 疫苗不会增加流产或终止妊娠的风险，但其致畸性及死产风险尚无法确定[35]。

目前也有关于HPV 疫苗导致不良反应的发生机制的研究，其中有研究发现铝佐剂疫苗增强IL-1b、IL-6、IL-17、IFN-c 和TNF-a 的生成，高水平的炎症细胞因子的产生与较强的免疫反应和发热反应有关[36]。而HPV 疫苗作为一种灭活疫苗，它能刺激外周血淋巴细胞产生细胞因子，有研究将HPV 疫苗接种到小鼠体内，观察炎症细胞因子和G-CSF 的局部产生[37]，2 价HPV 联合明矾和单磷酸脂A 佐剂免疫的小鼠在3h 后产生这些细胞因子，48h 达到峰值。IL-4、MCP-1和TNF-a 的产生在接种加德西(Gardasil)后5 或7 天达到高峰。这些细胞因子在用Cervarix 和Gardasil 免疫7 天后及之后均下降，疫苗配方和佐剂刺激先天免疫系统并诱导炎性细胞因子和趋化因子的产生。小鼠免疫后进行了局部组织学检查，添加佐剂疫苗注射部位发现炎性结节，未添加佐剂疫苗注射部位未见炎性结节[38]这些炎性结节在免疫后持续6 个月以上，但其体积会减小且未见炎性反应。这些发现表明注射部位的局部疼痛与HPV 疫苗接种密切相关，而慢性疼痛在科学上是无法解释的。高水平的G-CSF 在接种灭活疫苗[39]后48 小时内与发热性疾病相关。这些细胞因子和G-CSF 与疫苗的反应性和免疫原性有关[40]，这可能是导致接种HPV 疫苗后相关不良反应的发生的原因。也有研究推测在易感个体中，HPV 病毒样颗粒和/或铝辅助剂可能具有神经毒性，破坏背根神经节，从而引发自主神经功能异常和小纤维神经病变[41]。同时也有研究证实了在人乳头瘤病毒免疫后患病的患者体内有对不同自主神经系统受体的抗体，这可能是导致自主神经功能障碍性疾病的原因[42-43]。

综上所述，接种HPV 疫苗具有较高的安全性，其主要的不良反应是局部不良反应（接种部位的肿胀及疼痛），而其严重的不良事件包括死亡、先天性异常或出生缺陷的任何不良事件或不良反应，其发生率极低，且严重的不良事件与接种HPV 疫苗与否无确切关系。9价HPV 疫苗较4价HPV 疫苗有更重的不良反应，但总体来说接种HPV 疫苗的安全性是可保障的，且9 价HPV 疫苗能预防更多的HPV 病毒感染，仍建议接种9 价HPV 疫苗。妊娠期接种HPV 疫苗后并不增加不良妊娠结局的发生。目前虽然有相关不良反应发生机制的研究，但在目前的研究水平上提出HPV 疫苗接种与据称的不良事件有关的任何致病机制似乎是不严谨和危险的，要想进一步阐述接种疫苗与不良反应之间的关系则需进一步更深层次的研究。目前应该提高公众对HPV 疫苗的认识，不仅需要提高女性HPV 疫苗接种率，而且男性也应该接种HPV 疫苗，尤其是男性同性恋者。目前中国已自主研发出二价HPV 疫苗，并已上市应用，而关于国产二价HPV 疫苗的安全性问题尚缺乏相关研究，因此对于国产二价HPV 疫苗的安全性还需进一步监测。