熊燕红，蒋军松

（1.右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000；2.右江民族医学院，广西 百色 533000）

0 引言

不明原因复发性流产(Unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)是一种难治的妇产科疾病，逐渐成为我国育龄期女性生殖健康的巨大威胁。目前，关于URSA 的定义国内外医疗界尚未完全统一。由中华医学会[1]发布的诊断标准为与同一性伴侣发生在28 周以前，且发生3 次及3 次以上的自然流产。而国外定义为[2]，妊娠12 周之前有或没有先前活产的两次或多次连续流产。流行病学研究[3]显示，我国每1万女性中，URSA 患者可能达到450 人。URSA 的复发与自然流产次数呈正相关。因此，迫切需要明确URSA 的病因以更好的预防和治疗。

1 致病因素

排除各种致病因素，约50%以上的URSA 患者无法找出明显的病因[4]。其中，可能的异常表现在免疫[5]、遗传、内分泌等方面，这仍需要进一步的探索和研究。目前，一般认为免疫因素占原因不明的反复自然流产的60%，各种用于URSA的治疗方法都依赖于免疫调节来发挥作用。最新研究[6]发现免疫系统中关键靶点Th1/Th2、Th17/Treg 及其他细胞因子可能是治疗复发性流产的新方向。

免疫性因素包括自身免疫和同种免疫。研究发现[7]，T调节细胞（Treg）数量和功能的下降与无法解释的反复自然流产相关。与健康对照组相比，URSA 患者中CD4+T 细胞群中Treg 的比例和Foxp3 mRNA 的表达明显降低。在动物实验[8]中，与正常组相比，其他组蜕膜组织中的胚胎丢失率、凋亡率以及裂解的caspase-3、Fas 和CDX1 的表达均显着增加，同时miR-24、VEGF 和FasL 的表达均高于正常组。证实MiR-24 可以抑制RSA 小鼠蜕膜组织中CDX1 的表达，从而改善小鼠的胚胎发育，降低流产风险。新的研究[9]表明患者经淋巴细胞免疫治疗后，大多数原因不明的反复自然流产患者的BA阳性，而不是阴性。免疫治疗后，无论BA 是否转换，妊娠率和活率均增加、流产率降低。因此，主动免疫疗法可以改善无法解释的反复流产患者的妊娠结局。男性因素可能导致无法解释的反复自然流产。精液因子与URSA 之间的关系在很大程度上尚不清楚。Zhang 等发现[10]较低的精子数量和质量可能会增加URSA 的风险，精子中的氧化应激和激素代谢以及精浆中的核酸合成和氧化应激都与URSA 有关。

研究表明[11]，相当一部分RSA 的发生与胎盘中血管增生平衡紊乱、内皮细胞增殖和胎儿血液供应不足等密切相关。环境中有毒有害化学物质也可能是潜在的病因。国外研究[12]发现，双酚A、双酚S 可以破坏人类生殖系统功能，影响女性的氧化应激和造成免疫不平衡。最新证据提示ESR1 基因和ESR2 基因的多态性极有可能是URSA 的独立危险因素。

2 药物治疗

2.1 中药

中医学认为本病的关键在于肾虚和血瘀。白芍、川芎和鸡血藤等药物具有调节免疫、补益肾气的作用。寿泰丸作为我国传统中药配方，在URSA 的应用较久。临床发现[13]，在无法解释的反复自然流产的孕妇中，寿泰丸和西药的联合用药疗效要高于西药。中药调节患者外周血中T 细胞水平，使IL-10 分泌增加，TNF-α 分泌减少，维持Thl/Th2 平衡。同时，男性配偶淋巴细胞主动免疫联合中药可以提高治疗有效率。

2.2 黄体酮联合地屈孕酮

黄体酮（progesterone）是一种孕激素，可以促进HCG分泌，使受精卵更好地着床，并维持妊娠状态。地屈孕酮（dydrogesterone）则可以抑制子宫收缩，促进雌激素和孕激素的分泌，起到保胎作用，两种药物的联合应用可以增强保胎效果。临床队列研究[14]发现，与对照组单独使用黄体酮相比，联合用药后患者腰痛、下腹部疼痛明显减轻，阴道出血消除速度增快。黄体酮胶囊、地屈孕酮片合用在先兆流产患者有效率超过90%，其机制在于改善IL-4、IL-10、IL-17 等细胞免疫因子水平。

2.3 环孢素A

环孢素A（cyclosporine A，CsA）是钙调神经磷酸酶抑制剂，多用于器官移植中充当免疫抑制剂的作用。2002 年李大金教授第一次发现CsA 用于生殖医学领域。动物实验[15]发现，构建自然流产小鼠模型后，与对照组比较,用药组胚胎吸收率升高，可能与环孢素A 通过Th1、2 细胞之间转化可改善小鼠妊娠结局有关。吴若愚等[16]发现，小鼠注射CsA 后，CD4+T 细胞数量增加，随后产生母鼠免疫耐受，在适宜范围内,CsA 剂量与抑制流产率成正比。陈晗笑的Meta 分析[17]表明，环孢素A 在实际临床中应用的具体效果还需要更多的大样本研究来验证。

2.4 低分子肝素

低分子肝素是分子量较低的肝素。由肝素经物理、化学等方法制备，具有利用度高、监测方便等特点，临床应用范围不断扩大。LMWH 可影响滋养层细胞发育能力，促进胚胎发育，并能降低免疫相关细胞因子在妊娠免疫中的作用，减少流产的发生。LMWH 除了具有抗凝作用及调节滋养细胞侵袭外，还通过多种其他途径参与调节胚胎发育，发挥保胎作用。研究发现[18]LMWH 治疗复发性流产可抑制肿瘤细胞因子，减轻组织损伤，发挥免疫调节作用，改善机体免疫状态，从而促进胎儿生长和胚胎发育。临床研究中[19]，对患有URSA 的患者给予低分子量肝素后，比较其和对照组在妊娠7、10 和12周时的指数。发现URSA 组黄体中期的UABF 指数明显高于对照组。将LMWH 给予URSA 组后，孕早期的UABF 指数与对照组相似。LMWH 治疗后两组之间的自然流产率也相似。LMWH 使患有URSA 的患者的自然流产率降低到与没有RSA 的女性相似的水平。LMWH 可能在降低UABF 抵抗力和增加子宫灌注中起作用。研究发现[20]，对比了低分子肝素和常规保胎治疗在URSA 患者活产率、早产率、持续妊娠12周以上成功率、妊娠并发症和不良反应发生方面的差异。结果提示，使用低分子肝素可提高URSA 活产率、持续妊娠12周以上成功率；同时，低分子肝素还能减少URSA 妊娠并发症发生率；而使用低分子肝素并不影响早产率。

2.5 阿司匹林，泼尼松和多种维生素

国内一项回顾性分析[21]指出，确诊为患有URSA 的女性171 人，同时接受阿司匹林，泼尼松和多种维生素三联。三联疗法组成功妊娠率为89.6%小于仅使用叶酸的对照组92.3%。但是一旦妊娠成功后，患者怀孕12 周时胚胎和胚胎心脏明显度，颈部半透明层厚度，早期畸形比例等指标，三联疗法组明显高于对照组。阿司匹林，泼尼松和多种维生素的三联疗法可能是URSA 女性新的治疗选择。

3 小结

张志平[22]等发现，一半以上的URSA 患者发病后存在精神抑郁，其焦虑水平达到就诊精神科标准，可能导致不良的妊娠结局。所以，对患者的心理干预治疗在疾病的诊疗中尤为重要。在妇女妊娠的前期阶段确定URSA 的风险因素可能有助于预防疾病的发生。研究发现[23]，开展子宫动脉血流联合D-二聚体检测可以早期诊断URSA。丁娇等[24]证实，叶酸代谢异常和高同型半胱氨酸血症是不明原因复发性流产的重要危险因素，因此叶酸和血清Hcy 的检测也有助于URSA 的诊断和评估。基因研究[25]表明，C786T 基因在所有模型中均与URSA 显着相关，通过对内皮型一氧化氮合酶基因（4VNTR A/B，G894T，C786T）检测，可以用于高危女性筛查和预防URSA。因此，目前仍需要探索更多的关键靶点，以针对性的诊治URSA。