毛艺璇，李娜

( 沈阳市儿童医院，辽宁 沈阳 110000)

0 引言

儿童由于成长快速，新陈代谢旺盛，身体各项机能及功能处于全面发展时期，体内微量元素水平将直接影响身心的健康发育和成长。由于儿童具有易挑食、偏食、厌食的特点，致使体内微量营养素缺乏导致发育迟缓，同时体内受体合成与激活、遗传因素等亦可对生长发育造成影响，可表现为身材矮小、骨成熟延迟、骨代谢延迟及生长速率减缓等。

1 钙与生长发育不良的关系研究

1.1 钙是人体内含量最多的矿物质，在许多有机体功能中起着重要作用，如激素分泌刺激、参与肌肉收缩和神经冲动传递、增强免疫等。值得注意的是，钙在儿童和青少年时期的骨骼发育中起着最重要的作用[1]，90%的钙存在于骨骼和牙齿，并以离子钙的形式发挥其作用，因此，确保足够的钙摄入量可以帮助尽量减少生长问题，促进骨骼生长、预防骨质疏松[2]，并防止骨折。儿童生长发育速度快，对其需求量较大，若补充不及时可造成生长迟缓、睡眠不实、多汗、烦躁不安，严重者可致佝偻病、“O”形腿、“X”形腿等骨骼畸形[3]。

1.1.1 张玲华等[4]选取2017年1月至2018年12月在佛山市妇幼保健院儿童保健科就诊评估为生长发育迟缓的70例儿童和126名生长发育评估为正常的儿童钙元素含量进行比较，得出生长发育迟缓儿童钙含量明显较低。

1.1.2 张淑英[5]选取2016年1月至2017年8月于绵阳市404医院儿保门诊就诊的50名矮小症儿童为观察组，同期体检的50名正常儿童为对照组，采集静脉血测定血钙水平，得出矮小症患儿血清中钙水平明显低于正常儿童。

以上研究结果均支持钙缺乏可影响儿童生长发育，致使生长发育迟缓。

1.2 钙缺乏与生长发育的影响机制

1.2.1 钙缺乏与受体合成、激活的机制

骨骼肌形成后，其大小、性能和生理结构保持塑性，其组织则会对变化的环境作出反应。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)是一种重要且被广泛研究的生长因子，由一种依赖于活动的钙分泌[6]，通过激活磷酸肌醇3-激酶-雷帕霉素(PI3-K/Akt/mTOR)信号传导来实现骨骼肌肥大。钙调神经磷酸酶过度表达引起肌肉纤维肥大，表达钙调素Aβ零突变及肌特异性过表达钙调神经磷酸酶抑制剂MCIP 1的转基因使肌肉纤维尺寸减小，从而显示钙调神经磷酸酶在骨骼肌肥大中的作用。前列腺素F2α作为一种类似激素的信号分子，增加细胞内钙离子浓度，激活T细胞核因子（NFATc），诱导肌肉细胞生长[7]。IGF-1/PI3K/Akt/mTOR是提高骨骼肌蛋白质合成速率的主要信号通路。另外，激活此通路还可抑制骨骼肌中蛋白质的降解[8]，促进骨骼肌的生长。

1.2.2 钙缺乏与遗传紊乱的机制

钙离子可通过肌肉收缩调节和控制肌肉生长、代谢和病理信号转导，由通路中的第二信使来控制条纹肌的正常功能。功能微肽隐藏在非编码的RNA中，命名为肌调节素(myoRegin，MLN)，由骨骼肌特异性RNA编码。Ca2+-ATP酶（SERCA）是一种重要的肌钙调节因子，MLN对SERCA的泵活性通过降低钙的速率来调节肌肉的收缩性，在胞质内通过再摄取进入肌浆网（SR），调节钙来控制肌肉松弛的膜泵，MLN直接与SERCA相互作用，阻碍钙的形成，从而影响生长[9]。

1.3 钙缺乏与生长发育迟缓的治疗

1.3.1 田义[10]选取 2014年1月至 2015年12月于昆明市人民医院就诊的120例骨健康发育不良的儿童进行研究，按随机分配的原则分为实验组与对照组，各 60 例，两组儿童通过不同方法进行补钙治疗，得知两组骨量减少、骨质疏松等营养不良的状况都获得了明显的改善。

1.3.2 张妙兴[11]选取了东莞市南城区7~8岁的115名学生进行身高检测并对家长进行问卷调查，结果得出足量补充钙剂的儿童比不补钙剂的儿童平均身高高出1.5~2cm。

以上研究结果均支持补充钙元素对儿童的生长发育具有促进作用。

2 铁与生长发育不良的关系研究

2.1 铁是人体必需的微量营养素，作为电子运输链中许多线粒体酶的组成部分，参与能量的产生和耗氧[12]。铁是造血的重要原料，微量营养素铁缺乏最常见的症状是缺铁性贫血。贫血是全球范围内最常见的公共卫生问题，对人类健康以及社会和经济发展产生极大影响，发生在生命周期的各个阶段，儿童期尤为普遍。人体各组织中的许多营养素需要血细胞运输，铁是血红蛋白重要的功能成分[13]，当铁元素缺乏时，则会造成血红蛋白含量低，影响氧气的运输，从而影响生长。儿童缺铁亦会造成胃肠道黏膜的萎缩，胃酸分泌不足，产生厌食症状，影响生长发育[14]。

2.1.1 张晗征选取了首都医科大学附属北京潞河医院保健科收治的85例缺铁性贫血患儿为研究对象，并与同期50例健康婴幼儿为对照组，比较两组婴幼儿2岁时生长发育指标并探讨缺铁性贫血对婴幼儿生长发育的影响。结果显示身高、身高增长率、体质量、体质量增长率等指标均按对照组、轻度IDA组、中重度IDA组依次降低[15]。

2.1.2 Akodu等招募了89名学龄前儿童对缺铁性贫血的患病率及相关因素进行研究，排除了接受长期输血治疗的儿童、三个月内接受输血的儿童、有早产或低出生体重史的儿童等因素。得出结论：两岁及以下儿童患缺铁性贫血的几率是两岁以上儿童10倍；体重不足儿童患缺铁性贫血的风险是正常体重儿童的15倍；有消瘦状态的儿童患缺铁性贫血的风险是体重正常者的19倍[16]。

以上研究结果均支持铁缺乏可影响儿童生长发育，致使生长发育迟缓。

2.2 铁缺乏对生长发育的影响机制

2.2.1 铁缺乏与受体合成、激活的机制

胰岛素样生长因子（IGF）在细胞生长、分化中发挥调节作用[17]。贫血时，细胞内处于缺氧状态，体内蛋白质合成减少，通过IGFBP-1的增加而抑制IGF-1的释放，磷酸化状态时更为明显[18]。IGFBP-1活性升高并与具有高亲和力的IGFS结合，进而抑制IGFS活性与IGF对细胞生长的影响[19]。IGF-1介导的生长激素对骨骼生长具有促进作用，调节骨髓内多种细胞的增殖与分化[20]，当IGF-1分泌量不足时，生长激素相应分泌减少[18]，进而影响儿童生长发育。

转铁蛋白（Transferrin,TF）是铁转运过程中的主要循环结合蛋白，铁与转铁蛋白结合并在血浆中循环，是铁的主要来源。TF可与IGFS结合，并与胰岛素样生长因子-3（Insulinlike growth factor-3,IGFBP-3）相互作用，抑制IGFBP-3诱导的细胞增殖和凋亡。另外，转铁蛋白通过受体胞吞作用促进IGFS通过毛细血管壁的转运，因此，转铁蛋白可能不利于IGF-1受体保持完整性[18]。

2.2.2 铁缺乏与遗传紊乱的影响机制

对于细胞内铁的稳态，大多数细胞能够通过受体介导的转铁蛋白内吞作用获得铁。铁反应元件结合蛋白1(Iron response element binding protein 1,IREBP 1)和铁反应元件结合蛋白（Iron response element binding protein 2,IREBP 2）参与控制转铁蛋白受体[21]。在细胞内，铁通过mRNA中的铁反应元件(Iron reaction element,IRE)与RNA结合的铁调节蛋白(Iron regulatory protein,IRP)相互作用并转录[22]。当细胞内缺铁时，IRP与铁反应元件高度亲和并结合，抑制5‘UTR的mRNA翻译，并在3’UTR中稳定mRNA[23]。IRP与IRES结合，促进铁的摄取。当细胞内铁含量高时，IRPS发生构象的改变，IRPS与IRES结合对蛋白产生反向的影响。当然，这取决于IRE在靶mRNA的5‘-或3’-非翻译区中的位置。当IRES位于3‘-UTR时，IRP与mRNA稳定结合，增加TFR 1蛋白的合成，在铁含量低时促进铁的摄取；当位于5‘-UTR时，铁蛋白的翻译被解除，有利于细胞铁的储存[22]。至此IRPS增加了细胞对铁的吸收，减少了铁的储存和输出，从而维持了细胞内的铁平衡。

2.3 铁缺乏与生长发育迟缓的治疗

2.3.1 Bhatia等对117例贫血儿童和53例正常儿童的生长状况进行了研究，结论得出贫血儿童的身高和体重较正常儿童明显降低。Soliman等对40例缺铁性贫血患儿在铁剂治疗前后的生长状况进行了研究，并与正常儿童的生长状况进行比较，结论得出，缺铁性贫血患儿服用铁剂治疗前的生长速度明显著减慢；服用铁剂治疗后生长速度显著增高[24]。

2.3.2 黄熊熊选取了100名儿童，根据随机的原则，对A组儿童补铁，B组儿童不做干预，6个月后得出结果：A组补铁儿童的体重、身高等生长发育的体格指标上大于B组[25]。以上研究结果均支持补充铁元素对儿童的生长发育具有促进作用。

3 锌与生长发育不良的关系研究

3.1 锌是人体生命活动不可缺少的微量营养素，可参与免疫应答、遗传代谢、生长激素的合成与激活的过程，在体内发挥重要的生理功能和营养作用。微量元素锌缺乏是世界各地普遍存在的营养问题，在发展中国家尤为严重，主要因其饮食结构的不同、膳食结构中锌含量较低所致。在我国儿童中，锌缺乏是一种常见疾病，主要表现为生长发育迟缓、厌食、消化不良、免疫力低下等[26]，进而影响儿童生长发育。

3.1.1 杨冬华[27]选取了河南焦作当地一所幼儿园的1120例3-6岁儿童作为被试者，对锌和儿童生长发育之间的关系进行研究。通过对儿童血清检测以及体质量和生长发育之间的数据进行对比分析得知：锌缺乏组儿童生长发育迟缓发病率高于正常组儿童，因此，锌对儿童生长发育具有较大影响。

3.1.2 李凯春等[28]选取了东莞市某医院50例3-6岁生长发育迟缓儿童作为实验组，同期50例3-6岁正常发育儿童作为对照组，运用统计学方法对比两组儿童微量元素锌检测结果，得知实验组儿童的微量元素水平均明显低于对照组。所以，锌缺乏可致生长发育迟缓。

以上研究结果均支持锌缺乏可影响儿童生长发育，致使生长发育迟缓。

4 锌缺乏对生长发育的影响机制

4.1 锌缺乏与受体合成、激活的影响机制

锌在生长发育中具有多重作用，GH-IGF系统是人体生长的主要调节系统，胰岛素样生长因子-1受体(Insulin-like growth factors-1,IGF-1)的产生、激活、磷酸化、脱氧胸苷激酶(Thymic kinase,TK)的活性均与细胞的生长分裂有关[29]。锌缺乏可降低血中IGF-1浓度，IGF-1受体具有酪氨酸激酶活性，当IGF受体被激活后，细胞内产生一系列磷酸化反应，锌通过直接或间接的方式参与磷酸化，改变激酶及其拮抗剂磷酸酶的活性[30]，受体的酪氨酸磷酸化在其激活中起重要作用，进而调节细胞生长分裂与代谢周期。IGF-1受体受蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（Protein tyrosine phosphatase-1B,PTP-1B）的抑制作用而处于磷酸化状态[31]，IGF-1激活后刺激细胞对胸苷的摄取，产生的TK活性在结缔组织中明显降低，同时TK的活性又明显降低了DNA、蛋白质和胶原合成。另一方面，锌缺乏还会导致血液中胰岛素样生长因子结合蛋白（Insulin-like growth factor binding protein,IGFBPs）分布的改变，致血液中IGF-1浓度的降低，重组IGF-1可以恢复血液循环中的IGF-1的水平。因此，锌缺乏所致生长发育迟缓不仅与血清IGF-1浓度过低有关，还与抑制IGF-1的合成有关[32]。

4.2 锌缺乏与遗传紊乱的影响机制

锌作为重要的第二信使，在DNA复制、细胞的增殖、分化中起重要作用[33]。母体在排卵期前3-5天饮食中缺锌可破坏卵母细胞染色质甲基化和着床前的发育。卵母细胞在受精后缺锌，可致染色质组织紊乱而导致减数分裂失败，破坏卵母细胞表观遗传规划，从而使DNA、组蛋白甲基化减少以及重复原件表达的增加。因此，妊娠期前后母体缺锌与胚胎发育异常、新生儿营养不良有密切关系[32][34]。

SLC39S家族成员中的ZIP13，主要分布于高尔基体上，并在结缔组织的表达和稳态中发挥重要作用。锌转运体ZIP 13在骨骼、牙齿和结缔组织的发育中起着重要作用[31]。Ehler-Danlos综合征(EDS)是一种先天性结缔组织缺陷病，主要的临床表现是皮肤弹性过度、关节活动性高、骨骼肌张力低、皮肤和血管脆弱等。EDS的发病与ZIP 13异常使锌稳态失衡，蛋白迅速降解密切相关。ZIP 13的缺失导致骨形态发生蛋白(Bone morphogenetic protein,BMP)介导的基因表达失调，BMP信号可覆盖多种靶基因，BMP和转化生长因子-β受体均可通过转化生长因子β受体激活，并介导核内smad信号分子的定位，smad信号需要磷酸化才能进入细胞核内，细胞内锌稳态的改变使磷酸酶活性受到抑制，进而增加smad磷酸化，使smad信号成为锌信号传递的靶点。因此，ZIP 13可影响该锌的利用率，进而影响生长发育[32]。EDS综合征的发病，其一个致病突变为天冬氨酸在ZIP 13蛋白第64位的甘氨酸，另一个突变为ZP 13蛋白中的氨基酸残基(苯丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸)的缺失，这两种突变的ZP 13蛋白都很容易被含Valosin蛋白连接的泛素-蛋白酶体途径降解，导致ZP 13蛋白功能下降，进而影响骨骼的生长[35-36]。

4.3 锌缺乏与生长发育迟缓的治疗

4.3.1 补充微量元素锌对缺锌儿童的IGF-1水平及生长发育具有积极影响。

Hamza等[30]选取了50例身材矮小的缺锌儿童，与50例血清锌水平正常的儿童，对所有受研究儿童记录Auxology参数、骨龄、实验室检查等,并对所有研究儿童口服硫酸锌(50mg/d)3个月后，再次重复所有实验室测定。研究结果显示，3个月后锌缺乏者与非缺锌者，身高SDS、血清Zn、IGF-1、IGFBP-3显著升高，因此可得出结论，补锌对缺锌儿童生长发育有促进的作用。

4.3.2 Wilson等[37]研究了孕妇血清循环中锌水平与母体内胎儿生长发育关系，结果表明锌可通过胎盘进入胎儿循环，通过脐血浓度产生影响，母体锌缺乏严重，可使胎儿生长减慢，严重可影响着床率和胎盘生长。所以，妊娠期注意监测母体血液中锌水平、增加膳食锌摄入量有利于胎儿稳定生长。

以上研究结果均支持补充微量元素锌对儿童的生长发育具有促进作用。

4.4 锰与生长发育不良的关系研究

4.4.1 锰在人体内需要量较小，主要在人类骨形成和代谢调节中发挥重要作用。适量的锰可参与活化硫酸软骨素合成的酶系统，促进骨质的合成[38]，维持骨骼的正常生长和发育。锰缺乏较少见，当食物中锰摄入不足，或食物中钙、磷和铁成分过多而干扰了锰的吸收、或消化道疾病使锰吸收发生障碍，可引起锰缺乏，从而抑制骨骼的合成，造成软骨发育不良、骨化缓慢、骨质硬度下降，导致骨折[39]。

4.4.1.1 杨学东选取了62名锦州市古塔区妇幼保健院儿保门诊体检发现的营养不良患儿作为实验组，67名同期正常儿童作为对照组，取脑后枕部头发约0.5g进行样本处理，结论得出：营养不良患儿头发中锰的含量明显低于正常儿童[40]。

4.4.1.2 LM Chen等研究了72名孕妇对母婴的母血和脐带血锰水平与出生体重的关系。采集产妇分娩前3天内的血样、自然分娩或剖宫产时的脐带血，采用单因素分析确定所有潜在的混杂因素，包括母亲(年龄、受教育程度、胎次、家庭月收入、孕期被动吸烟、怀孕前BMI和血红蛋白浓度)和婴儿(胎龄、性别)；用多元线性回归模型描述婴儿出生体重、锰浓度与主要混杂因子之间的关系。研究结果显示，母血中锰浓度与出生体重呈非线性关系；分娩时母血锰浓度与出生体重呈近倒U型关联；这表明，锰对胎儿生长有重要作用，低锰或高锰都与低出生体重有关，会对胎儿产生不利影响[41-42]。

以上研究结果均支持锰缺乏可影响儿童生长发育。

4.4.2 锰缺乏对生长发育不良的影响机制

转化生长因子α和IGF-1在青春期进程中起重要作用，长期接触锰对这两种因子有不同影响[43]。在内侧基底下丘脑(MBH)中，转化生长因子α在的表达无明显变化，而IGF-1的表达呈明显增强状态。锰在MBH中对IGF-1的激活具有潜在的作用，IGF-1作为受锰影响的上游效应，激活基底下丘脑中的蛋白激酶B（AKT），AKT作为转导信号，对雷帕霉素哺乳动物靶点(mTOR)具有调节作用。在体外，锰刺激下丘脑IGF-1释放并直接进入第三脑室促进下丘脑βIGF -1受体(IGF-1R)和AKT在POA/AVPV区的表达。IGF-1通过整个大脑神经元和胶质细胞上的1型受体发挥作用，β-IGF-1R和AKT中的锰被IGF-1R拮抗剂JB1所阻断。IGF -1受体拮抗剂(JB1)可抑制细胞增殖并抑制IGF-1R的磷酸化[44]。锰可通过直接并持续刺激MBH中的神经元末端并释放青春期前黄体生成素释放激素（LHRH）[45],进而影响下游效应。锰激活可溶性鸟苷酰环化酶，诱导cGMP-蛋白激酶G通路并刺激LHRH的分泌。COX-2作为PGE必需酶的限速诱导形式，能够快速合成并释放，锰诱导MBH中COX-2的表达，并直接激活MBH中的COX-2，它可产生于胶质细胞、神经元、胶质源性表皮生长因子等，与ME中的特定受体结合，激活细胞内信号传导，使COX-2含量增加[43]，从而推动青春期发育的进程[46]。

4.4.3 锰缺乏与生长发育迟缓的治疗

锰一般可以在正常饮食中获得，植物性食物是供给身体锰的主要来源，小麦、稻米中锰含量较高, 但加工愈精细, 锰的含量愈少, 茶叶和咖啡中含锰也很丰富[47]。

目前，国内外为对锰元素等在生长发育方面的研究较少，有待成为生长发育方面的新热点。