王蘇弘,张璐瑶,杨茂光,王丽娟,蔡寒青

(吉林大学第二医院 内分泌科,吉林 长春130041)

维生素D对机体钙磷代谢、细胞生长和分化方面具有十分重要的作用。近几十年来研究证实糖脂代谢、炎症反应及免疫调节等生物过程均有维生素D的参与。机体几乎所有细胞均具有维生素D受体(Vitamin D receptor，VDR)，如：心肌细胞、胰腺细胞、脂肪细胞等，维生素D通过与VDR结合，在机体中发挥调节作用。维生素D介导了多种疾病的发病。大量研究证实，维生素D在糖代谢疾病的发病中具有重要作用。维生素D对胰岛β细胞还有保护作用，是胰岛β细胞的保护因子之一，对机体血糖平衡和胰岛素的合成分泌过程具有重要作用。

1 维生素D概述

维生素D是一种微量营养素，在维持机体无机物平衡和调节骨代谢中不可或缺。维生素D通过促进肠道对钙的吸收、从骨中动员钙和增加肾钙重吸收增加血钙水平。机体可自主合成维生素D，皮肤组织中的7-脱氢胆固醇受紫外线催化生成维生素D[1]。无论维生素D是来源于饮食还是光化学作用，都必须经过两次羟基化过程两次以产生活性最高的1,25(OH)2D3。血液中的维生素D3主要与维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein，DBP)结合转运至肝脏。第一步，在肝脏中25-羟化酶的催化下，维生素D3经羟化反应转化为25-羟维生素D3(25-OH-D3)。25-OH-D3为血液、肝脏维生素D3的主要储存形式。第二步，25-OH-D3经肾脏近端肾小管上皮细胞线粒体1-α羟化酶系(包括细胞色素P450氧化酶、铁硫蛋白等)催化转化为活性1,25-双羟基维生素D3(1,25 (OH)2D3)；1,25 (OH)2D3在体内通过与VDR结合参与多种生理过程[2]。

2 维生素D影响胰岛细胞功能可能的机制

维生素D在糖尿病的发生发展中起着重要的作用，其对胰岛β细胞的作用机制尚未明确，可能通过改善胰岛β细胞功能与发育、改善胰岛素抵抗及VDR基因相关性等影响糖尿病的发生。1,25 (OH)2D3为维生素D的生物活性形式，可与VDR结合调节机体多种生理过程。T2DM发病主要是由于胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗，维生素D可改善胰岛β细胞的功能，如抑制胰岛β细胞的凋亡，并且通过抑制胰岛α细胞功能，降低机体血糖水平。

2.1 维生素D与胰岛细胞功能

VDR广泛分布于机体各个细胞、器官中。在胰岛β细胞中，维生素D可调节VDR数量或维生素D依赖性钙结合蛋白(DPB)水平，改善机体胰岛素水平[3]。Morró[4]等人进行了动物实验，结果表明在健康的胰岛中，VDR的表达受葡萄糖的调节，而在TIDM和T2DM小鼠模型中，胰岛的VDR表达均有所下降，因此持续的细胞VDR水平可以保持细胞数量和细胞功能，并预防糖尿病。维生素D摄入不足可降低糖负荷对胰岛素分泌的刺激作用，适当补充维生素D后，胰岛素的分泌可恢复至正常状态[5]。一项随机、双盲、对照研究结果发现[6]，T2DM患者每日服用0.5 μg的骨化三醇，12周后试验组患者空腹血糖与对照组对比显著降低，且对试验组患者实施稳态模型(HOMA)评估结果表明，胰岛β细胞功能优于对照组。1,25 (OH)2D3水平可作为评价胰岛功能的独立检测指标之一[7]。关于ob/ob糖尿病大鼠研究表明[8]，维生素D摄入不足可抑制胰岛素的分泌，而适当补充维生素D后胰岛分泌功能显著改善，可调控机体血糖恢复正常。炎症因子可增加胰岛β细胞Fas/FasL蛋白的表达，诱导胰岛β细胞的凋亡。有研究表明[9]，维生素D能够降低抗炎症因子的Fas/FasL蛋白的表达，还可促进胰腺组织中A20蛋白的合成分泌[10]。此外，维生素D还可激活胰岛β细胞L型钙通道，改善胰岛β细胞促进胰岛素的分泌[11]。若机体维生素D摄入不足或代谢过多时，胰岛细胞内DBP含量升高，但对于胰岛β细胞分泌功能的刺激作用较低，但可刺激胰岛α细胞分泌胰高血糖素，引起机体血糖水平升高[12]。Bernal-Mizrachi[13]对维生素D缺乏的小鼠胰岛细胞离体培养，给予10 mmol/L的精氨酸或低血糖(<1.7 mmol/L)培养，结果表明胰岛素分泌量显著降低，胰高血糖素分泌量增加，在培养液中适当添加1,25 (OH)2D3后胰岛素、胰高血糖素分泌量恢复正常水平，这一结果表明，维生素D缺乏可降低胰岛β细胞功能，胰岛素分泌量减少。维生素D在免疫调节方面也具有重要作用，可促进Th1/Th2细胞因子间的转换，升高IL-4、IL-10因子水平，降低IFN-γ、IL-2、IL-12因子水平[14]，起到降低细胞免疫功能，抑制细胞毒性T细胞对胰岛β细胞的杀伤作用。

2.2 维生素D与胰岛素敏感性和胰岛素抵抗

维生素D可通过多个途径对胰岛素敏感性进行调节。1,25(OH)2D3可与骨骼肌细胞表面的微囊蛋白1(caveolon-1)结合发挥作用；维生素D缺乏可降低caveolon-1基因的转录、翻译，从而破坏糖调节途径及胰岛素抵抗(IR)。此外，维生素D可对过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPAR δ)及胰岛素受体基因表达进行调节，从而调节胰岛素受体的敏感性。细胞内的钙离子水平改变可干扰胰岛素的信号转导过程，维生素D可对钙通道进行调节而间接抑制胰岛素受体敏感性，导致胰岛素抵抗现象的出现。炎症因子也可降低胰岛素受体敏感性，适当增加维生素D摄入量可抑制炎症因子对胰岛素受体功能的影响。

胰岛素敏感性也受炎症因子的干扰，维持正常水平的维生素D可抑制炎症因子的表达，从而抑制炎症因子对胰岛素敏感性的影响，维生素D可抑制胰岛素抵抗的发生。研究表明[15]，1,25(OH)2D3可抑制过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPAR-γ)的表达，且还可抑制3T3-L1前脂肪细胞分化成脂肪细胞，降低外周组织的胰岛素抵抗。有人[16]通过对126例糖耐量正常人群进行调查表明，1,25(OH)2D3水平与胰岛素抵抗的发生呈负相关关系，这一结果表明维生素D不足的人群胰岛素抵抗及发生T2DM的风险较高，Al-Hazmi[17]的实验结果同样表明，25-(OH)维生素D水平与T2DM呈显著负相关(P<0.01)。虽然国外临床研究结果表明维生素D摄入量与胰岛素抵抗发生密切相关，维生素摄入不足的人群糖代谢性疾病患病率更高，但国内有部分研究结果却与之相反。对中国人群进行调查发现[18]，维生素D缺乏与胰岛素抵抗并无直接关系，人群补充25(OH)2D3和1,25(OH)2D3对胰岛素抵抗并无明显改善作用；分析其原因可能是由于1,25(OH)2D3摄入不足为导致IR发生的危险因素之一，适当增加维生素D摄入量可改善IR，但在正常水平下补充1,25(OH)2D3对IR改善并无明显作用。AGEs为蛋白质、脂质或核酸等大分子物质的非酶糖基化产物，在胰岛素抵抗的人群中可出现AGEs水平增加。冯燕等[19]研究发现，IR与AGEs呈现正相关关系，AGEs可能在T2DM患者体内通过诱导氧化应激增加各种应激激酶的活性，从而导致IR出现，且AGEs是IR发生的危险因素之一。也有研究表明，维生素D具有抑制肾素-血管紧张素(renin-angiotensinsystem，RAS)系统的作用[20]，维生素D可抑制肾素的基因的表达[21]，维生素D缺乏肾素血管紧张素Ⅱ表达增加，并且RAS系统的激活可参与胰岛素信号传导通路，从而引起或加重IR。

维生素D水平对IR的改善无论是通过增加胰岛素受体数量还是对细胞内、外钙离子浓度调节，均可发挥作用。

2.3 维生素D受体(VDR)基因多态性与胰岛功能

VDR为核受体超家族中的一种，为受配体活化转录因子，在机体细胞中广泛存在，通过与1,25(OH)2D3特异性结合形成异二聚体(与维甲酸X受体)，与DNA结合区上的维生素D顺式反应元件结合，调控胰岛素基因的转录。研究显示[22]，VDR基因多态性可影响T2DM的发病。VDR是属于核受体超家族的DNA结合转录因子，可通过纳摩尔浓度的小亲脂分子进行激活。现阶段有关VDR基因多态性与胰岛功能研究较少，并且结果也并不相同。当前研究认为VDR基因主要有Fork I、Taq I、BsmI和Apa I位点基因[23-28]；造成上述不同的原因可能是由于人群选择存在差异有关。有人[29]对VDR基因变异小鼠(MVDR)和正常小鼠(WT)进行研究，结果表明MVDR糖负荷实验后血糖水平增加明显，胰岛素分泌量相比于WT小鼠减少60%。上述结果均不同程度表明，存在多种基因调控VDR，进而影响胰岛素的分泌，直接或间接促成糖尿病的发生与发展。

2.4 维生素D和胰岛发育

最新的研究发现，胰腺干细胞定向分化为治疗糖尿病的替代治疗方法，但是由于现阶段技术尚未成熟，还存在较多的缺点，如：操作过程过于复杂，耗时且成本高昂等；因此，应该开发出成熟的胰岛β细胞增殖、分化和成熟的替代方案[30]。有研究提取人类胎儿胰腺组织胰腺干细胞(PPC)，PPC在采取鸡尾酒培养时具有较高的增殖和分化能力；对该细胞分化过程中加入与人类胰腺细胞生长相关的激素或生长因子，例如：含有PDZ结构域的蛋白2[31-32]、血管紧张素Ⅱ[33]以及维生素A和维生素D[34]。维生素A是公认的胰岛β细胞分化调节因子，维生素D可干扰胰岛β细胞的功能，维生素A和维生素D主要通过RXR异二聚化途径对胰岛β细胞分化起调节作用[35-37]。有研究表明，在孕早期人类胎儿的PPC可表达VDR和RXR，且全反式维甲酸和钙三醇对PPC的分化有较强的增强作用[38]；但仍需要进一步研究阐明PPC的分化特性并阐明维生素A和维生素D在胰岛发育和β细胞分化中的作用。已有的研究表明维生素A和维生素D在PPC分化过程中具有重要作用，因此可考虑开发糖尿病患者胰岛样细胞簇(ICC)的临床治疗方案。

3 结论

维生素D对肾素一血管紧张素系统(RAS)可能具有抑制作用，对胰岛β细胞功能可能具有促进作用。但现阶段该方面的研究数据较少，因此对于维生素D对胰腺功能的促进作用有待进行深入的研究和验证。去分化是胰岛β-细胞功能异常的主要因素，维生素D可能对胰岛β-细胞去分化具有重要的抑制作用，有可能被用作靶向治疗的受体以降低T2DM发病风险，并应用于T2DM的治疗。但仍需要更多的研究明确维生素D的作用机制和探讨VDR靶向治疗在T2DM中的有效性。