栗鋆 邵宏元 刘凡

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种与年龄相关的慢性进行性不可逆性的认知功能衰退的神经退行性病变，主要以认知功能障碍、精神行为异常、日常生活活动执行困难三组主要症状为特征[1]。AD的病因至今尚不明确，细胞外淀粉样蛋白β(Aβ)聚集、细胞内过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结(NFT)和进行性神经细胞死亡是AD的主要病理学特征[2]。DNA甲基化是影响基因活性的主要表观因素，其异常与很多疾病相关，包括癌症、代谢性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病等[3]。DNA甲基化是表观遗传学机制重要组成部分，可调控多种基因表达。DNA甲基化在脑发育和神经发生的表观遗传调控中发挥重要作用，并且其变化是衰老过程的一个重要因素，在与年龄相关的神经系统疾病的发病机制中起至关重要的作用。在衰老的大脑中，DNA甲基化的丢失可能会减少成年人的神经发生，并导致与年龄相关的学习和记忆能力下降[4]。因此，人们有充分理由相信DNA甲基化和AD之间存在很强的潜在联系。现就DNA甲基化在AD疾病机制及治疗方面发挥的作用研究进展进行综述。

1 DNA甲基化异常与AD发病的关系

DNA甲基化在AD发病中发挥重要作用。De Jager等[5]采用队列研究708个前额叶皮质样的DNA甲基化差异，发现有71个甲基化水平与AD的神经病理改变明显相关，包括与AD易感性变异有关的ABCA7和BIN1的CpGs。研究发现，可预测实际年龄的DNA甲基化位点在AD大脑中显示出加速衰老的变化，尽管这些位点尚未与特定的效应基因相联系[6]。……