张金石 梁明珠 刘琳 何强

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一种由多种原因引起的疾病，常见原因包括缺血、肾毒性药物和尿路阻塞等[1]。AKI在住院患者中的发病率和病死率都很高，然而除血液净化外，目前预防和治疗AKI的方法研究进展缓慢。因此，迫切需要新的治疗方案来预防AKI以及促进AKI发生后肾脏的修复。2012年，Dixon等[2]提出了一种新的细胞死亡概念，即铁死亡，该概念随后被证明与许多疾病的病理生理过程密切相关[3-4]。一项研究从侧面证明了铁稳态在AKI发病机制中的作用以及治疗潜力[5]。本文就目前关于AKI中涉及铁死亡的调控机制、研究进展和治疗潜力作一综述。

1 铁死亡

2003年Dolma等[6]发现了一种对RAS基因突变的肿瘤细胞具有选择性致死作用的新化合物erastin，但是其导致细胞死亡的方式与传统的细胞凋亡不同，没有细胞核形态变化、DNA片段化和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）活化，并且Caspase抑制剂不能抑制这种细胞死亡。随后，Yang等[7]和Yagoda等[8]发现这种细胞死亡模式可以被铁螯合剂抑制，并发现了另一种也可以引起这种细胞死亡的化合物RSL3。2012年Dixon等[2]根据其特征，将该类型细胞死亡正式命名为“ferroptosis”，即“铁死亡”。铁死亡的形态特征主要表现为：线粒体变小、嵴减少或消失、双层膜密度增加以及外膜破裂；细胞膜保持完整，细胞核大小正常，没有染色质浓缩[2，7]。其生化特点主要表现为，细胞内谷胱甘肽（glutathione，GSH）耗竭，谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）活性降低，脂质过氧化物不能被GPX4催化的还原反应代谢，二价铁离子通过芬顿反应氧化脂质，产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），引起铁死亡[7，9]。……