庞小涵 陈建新 贾彩霞

摘要 目的：基于网络药理学方法探讨小陷胸汤治疗高血压的作用机制。方法：通过SymMap、TCMSP、DrugBank 3个数据库获得小陷胸汤的有效成分及其靶点;并与TCMSP、TCMIP、DrugBank 3个数据库收集的高血压的靶点进行比对，获得小陷胸汤作用于高血压的靶点。运用David数据库对小陷胸汤和高血压共同作用靶点蛋白进行GO富集分析和KEGG通路富集分析;运用STRING数据库得到小陷胸汤作用于高血压的PPI网络;运用Cytoscape对PPI网络进行拓扑分析得到关键靶点。结果：小陷胸汤作用于高血压的有效成分有33个，相关靶点48个，关键靶点基因14个。GO富集分析显示，小陷胸汤治疗高血压的生物过程显著富集在对非生物刺激的反应、毒蕈碱型乙酰胆碱受体信号通路、系统过程的调节、第二信使介导的信号、细胞增殖等;细胞组分主要富集在轴突、质膜部分、不对称突触、神经末梢、神经元投射、突触后膜、细胞外基质等;分子功能主要富集在胺受体活性、肾上腺素受体活性、毒蕈碱乙酰胆碱受体活性、G蛋白偶联的乙酰胆碱受体活性、α-肾上腺素受体活性等;KEGG通路富集显示小陷胸汤治疗高血压影响的通路主要有神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路、血管平滑肌收缩、肌动蛋白细胞骨架的调节、色氨酸代谢等。结论：小陷胸汤治疗高血压的机制可能是通过小陷胸汤黄连的成分槲皮素、小檗碱、R-氢化小檗碱，半夏的成分卡文定碱、豆甾醇、松柏苷和瓜蒌的成分菠菜甾醇等达到抗炎抗氧化应激，改善内皮功能等作用，通过调节相关靶蛋白的基因表达，调控血管组织重构与细胞外基质代谢，减轻炎性反应，参与神经活性配体-受体相互作用、鈣信号通路、血管平滑肌收缩等通路来降低血压。

关键词 小陷胸汤;高血压;网络药理学;作用机制;靶点作用;通路富集

Abstract Objective：To explore the mechanism of Xiaoxianxiong Decoction in treating of hypertension based on network pharmacology.Methods：The effective chemical constituents and targets of Xiaoxianxiong Decoction were obtained from three databases：SymMap，TCMSP，DrugBank.The targets of hypertension collected by TCMSP，TCMIP and DrugBank databases were compared to the targets of Xiaoxianxiong Decoction to obtain the targets of Xiaoxianxiong Decoction in treating of hypertension.The David database was used to analyze the GO and KEGG pathway enrichment analysis of the mutual target proteins of Xiaoxianxiong Decoction and hypertension.The STRING database was used to construct the PPI network of Xiaoxianxiong Decoction in treating of hypertension.The Cytoscape was used to perform the topological analysis of the PPI network to obtain the key targets.Results：There were 33 active components of Xiaoxianxiong Decoction in treatment of hypertension，48 related targets and 14 key target genes.GO enrichment analysis showed that the biological processes of Xiaoxianxiong Decoction in treatment of hypertension were significantly enriched on the response to abiotic stimulus，muscarinic acetylcholine receptor signaling pathway，regulation of systemic processes，second-messenger-mediated signaling，and cell proliferation etc.Cell components were mainly concentrated on axons，plasma membrane part，asymmetric synapse，nerve terminal，neuron projection，postsynaptic membrane，extracellular matrix etc.Molecular functions were mainly concentrated on amine receptor activity，adrenoceptor activity，muscarinic acetylcholine receptor activity，G-protein coupled acetylcholine receptor activity，alpha-adrenergic receptor activity etc.KEGG pathway enrichment analysis showed that affected pathways included neuroactive ligand-receptor interaction，calcium signaling pathway，vascular smooth muscle contraction，regulation of actin cytoskeleton，tryptophan metabolism etc.Conclusion：The mechanism of Xiaoxianxiong Decoction in treating hypertension may resist inflammatory and oxidative stress and improve endothelial function by quercetin，berberine，R-Hydrogenated berberine of golden thread，cavidine，stigmasterol，coniferin of pinellia tuber and spinasterol of snakegourd fruit，etc.The mechanism of reducing blood pressure may also be through regulating gene expression of related target proteins，regulating vascular tissue remodeling and extracellular matrix metabolism，reducing inflammatory responses，participating in neuroactive ligand-receptor interactions，calcium signaling pathways，and vascular smooth muscle.

Keywords Xiaoxianxiong Decoction; Hypertension; Network pharmacology; Mechanism;Target action; Pathway enrichment

中图分类号：R285 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.001

高血压属于中医“眩晕”“头痛”等范畴，临床表现有头痛、头晕、目眩、耳鸣等。是导致多种心脑血管疾病和死亡的的重要病因和危险因素，严重威胁着人类的健康和生命质量。2012—2015年全国高血压抽样调查显示，18岁以上成人高血压（≥140/90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）患病率（未调整人口比例粗率）为27.9%，知晓率为46.9%，治疗率为40.7%，控制率为15.3%，知晓治疗率为86.8%，治疗控制率为37.6%[1]。与2002年第4次全国营养与健康调查比较，高血压患病率显著升高（+9.1%），但控制率也显著提高（+9.2%）[2]。但不管是知晓率，还是治疗控制率，均处于不足50%的较低水平[1]。高血压病已成为影响人类生命健康的重要疾病之一，其治疗的目的不仅仅局限于降低血压本身，更重要的是在于降低心脑血管事件的发病率和病死率，改善患者症状及中医证候，防治靶器官损害，减少并发症，提高生命质量。中医中药在改善高血压病症状及防止靶器官损害等方面显示出自身独特的优势[3-4]。

小陷胸汤出自张仲景的《伤寒论·辨太阳病脉证并治》：“小结胸病，正在心下，按之则痛，脉浮滑者，小陷胸汤主之”。方中瓜蒌甘寒清热涤痰，宽胸散结，用时先煮，意在“治上宜治缓”;黄连苦寒泄热除痞，半夏辛温化痰散结，两药相伍体现辛开苦降之法;三药合用清热化痰，散结开痞[5]。有临床研究表明，小陷胸汤能改善痰湿壅盛型高血压患者头如裹、胸闷、呕吐痰涎症状和UmAlb水平[6]，干预患者早期动脉硬化改变[7]，还能逆转左心室肥厚，降低高血压左心室肥厚（痰热互结兼瘀血型）患者的中医症候积分，改善其中医临床症状和心脏舒张功能和收缩功能[8]。但是由于小陷胸汤成分复杂多样，其所发挥治疗高血压的作用机制目前尚未有明确研究报道。

网络药理学自系统生物学和多向药理学基础上发展起来，其研究的观点与中药方剂注重多组分配伍、多靶点及整合调节的思想有许多相似之处[9]，能够在一定程度上揭示中药复方治疗临床疾病的作用机制，提高药物的治疗效果，降低不良反应，节约药物研发费用。本文通过对网络药理学相关数据库进行挖掘，收集和分析疾病、药物信息，以获得小陷胸汤作用于高血压的相关信息，进而对其治疗高血压的机制进行探索，以期为进一步深入研究小陷胸汤治疗高血压机制提供研究思路和理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 小陷胸汤（黄连、半夏和瓜蒌）的药物成分（所含化合物）和靶点，高血压的靶点及小陷胸汤作用于高血压的分子机制。

1.2 小陷胸汤治疗高血压的网络药理学研究思路  对下图进行简要说明：通过SymMap、TCMSP、DrugBank 3个数据库获得小陷胸汤的有效成分及靶点;通过TCMSP、TCMIP、DrugBank 3个数据库获得高血压的靶点;两者靶点取交集获得小陷胸汤作用于高血压的靶点。通过Cytoscape构建“小陷胸汤-成分-靶点-高血压”网络;David数据库对小陷胸汤和高血压共同作用靶点蛋白进行GO富集分析和KEGG通路富集分析;STRING数据库得到小陷胸汤作用于高血压的PPI网络;运用Cytoscape对PPI网络进行拓扑分析得到关键靶点。见图1。

1.3 药物有效成分筛选 使用中药系统药理数据库和分析平台（TCMSP）数据库（http：//ibts.hkbu.edu.hk/LSP/tcmsp.php），分别以“黄连”“半夏”“瓜蒌”为检索词，根据设置条件“药物口服生物利用度（OB）≥30%和药物相似度（DL）≥0.18”筛选出符合条件的候选有效成分。

1.4 药物有效成分和高血压的靶点收集 使用TCMSP，SYMMAP，DrugBank 3个数据库分别收集3味中药有效成分的靶点。以“hypertension”为检索词，在TCMSP，TCMIP，DrugBank 3个数据库中收集高血压的相关靶点。

1.5 获取小陷胸汤治疗高血压的靶点 收集的药物有效成分的靶点和高血压的靶点均通过UniProt数据库（http：//www.uniprot.org/）进行标准化处理，限定为“Reviewed（Swiss-Prot）”“Human”条件，然后两者靶点取交集，获得小陷胸汤治疗高血压的靶点。

1.6 PPI网络的构建及关键靶点筛选 将药物-疾病交集靶点导入STRING（https：//string-db.org/）數据库进行蛋白质与蛋白质相互作用（PPI）分析，限定研究物种为“人”（Homo sapiens），最低相互作用评分设置为中等信度（“medium confidence（0.400）”），其余参数保持默认设置，得到小陷胸汤作用于高血压的PPI网络。借助Cytoscape 3.7.2软件中的“Network Analyzer”对PPI网络进行拓扑分析，选取自由度（Degree）、介数（Betweenness）和中心性（Closeness）都大于平均值的靶点为关键靶点。

1.7 生物学功能和通路分析 利用David 6.7数据库（https：//david.ncifcrf.gov/），物种选择“人”（Homo sapiens，Human），对小陷胸汤和高血压共同作用靶点蛋白进行GO富集分析和KEGG通路富集分析。GO富集分析主要用于描述基因靶点的功能，包括细胞功能、分子功能和生物功能，KEGG富集分析可以得到小陷胸汤和高血压共同靶点所富集的信号通路，均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 小陷胸汤有效成分的筛选 小陷胸汤中有黄连、半夏和瓜蒌共3味中药，在TCMSP数据库中获得黄连48个，半夏116个，瓜蒌80个，共244个成分，筛选参数设定为OB≥30%、DL≥0.18，获取黄连14个、半夏13个、瓜蒌11个，共38个有效成分，逐一对应靶点发现黄连3个、半夏1个、瓜蒌1个共5个成分无对应靶点，即小陷胸汤最终有效成分有33个。包括黄连成分Coptisine（黄连素）、Berlambine（小檗浸碱）、Corchoroside A_qt（黄麻甙A）、Berberine（小檗碱）、（R）-Canadine（R-氢化小檗碱）、Berberrubine（小檗红碱）、Palmatine（巴马汀）、Quercetin（槲皮素），半夏成分Cavidine（卡文定碱）、Cycloartenol（环烯醇）、Stigmasterol（豆甾醇）、beta-sitosterol（β-谷甾醇）、Coniferin（松柏苷），瓜蒌成分Spinasterol（菠菜甾醇）、7-oxo-dihydrokaro-unidiol（7-氧代二氢钾一二醇）、vitamin-e（维生素-E）。结果见表1。

2.2 小陷胸汤有效成分的靶点和高血压的靶点筛选 通过TCMSP，SYMMAP，DrugBank 3个数据库收集3味中药有效成分的靶点，删除重复靶点后最终得到小陷胸汤有效成分的靶点258个。同时通过TCMSP，TCMIP，DrugBank 3个数据库收集高血压的靶点，删除重复靶点后最终得到高血压的靶点388个。然后将小陷胸汤有效成分的靶点和高血压的靶点取交集，最终得到小陷胸汤防治高血压的靶点48个，结果见图2、表2。

2.4 GO富集分析 将小陷胸汤和高血压的48个共同靶点导入DAVID 6.7数据库，物种选择“Homo sapiens（Human）”，根据显著性程度P<0.05（P值由小到大）进行排序，取排名前15的进行部分展示，结果见图5～7。结果提示小陷胸汤-高血压-基因的生物过程（Biological Progress，BP）显著富集在对非生物刺激的反应、毒蕈碱型乙酰胆碱受体信号通路、系统过程的调节、第二信使介导的信号、细胞增殖、循环系统过程、血液循环、心脏收缩的调节、cAMP介导的信号传导、组织重塑、去甲肾上腺素-肾上腺素对全身动脉血压的调节、多细胞生物过程的负调控等;细胞组分（Cellular Component，CC）主要富集在轴突、质膜部分、不对称突触、神经末梢、神经元投射、突触后膜、细胞外基质等。分子功能（Molecular Function，MF）主要富集在胺受体活性、肾上腺素受体活性、毒蕈碱乙酰胆碱受体活性、G蛋白偶联的乙酰胆碱受体活性、α-肾上腺素受体活性、乙酰胆碱结合、药物结合、胺结合、乙酰胆碱受体活性、电子载流子活性、蛋白质二聚活性、神经递质结合、α1-肾上腺素受体活性、神经递质受体活性、类固醇激素受体活性等。

2.5 KEGG信号通路分析 通过DAVID数据库对小陷胸汤治疗高血压的48个靶点进行KEGG富集分析得到通路18条，根据P<0.05得到通路11条，包括神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路、血管平滑肌收缩、肌动蛋白细胞骨架的调节、色氨酸代谢等。结果见表3。提示小陷胸汤可能通过作用于这些通路起到治疗高血压的作用。

3 讨论

3.1 小陷胸汤成分分析 通过数据挖掘和整理得出小陷胸汤治疗高血压的有效成分有33个，通过表2可以发现，小陷胸汤黄连的成分槲皮素包含的靶点最多，其次是黄连的成分小檗浸碱、小檗碱、R-氢化小檗碱和半夏的成分卡文定碱、豆甾醇、β-谷甾醇、松柏苷，瓜蔞成分所包含的靶点相比半夏和黄连较少，说明以上成分可能在小陷胸汤治疗高血压中发挥关键作用。槲皮素为黄酮类化合物，具有很好抗炎，抗氧化应激、抗血小板聚集等心血管保护作用[10]。可以通过降低氧化应激水平、干扰RAAS系统、抑制ACE、改善血管内皮功能等多种机制降低血压[11]。小檗碱能直接作用于血管平滑肌，使四肢、皮肤及部分内脏血管扩张，也能扩张冠状动脉、容量血管，增加冠脉流量，拮抗肾上腺索、去甲肾上腺素、麦角新碱和苯福林引起的收缩，可能竞争性地阻断血管平滑肌上的α受体，使外周血管阻力降低[12]。小檗碱能减弱去甲肾上腺素和肾上腺素的升压反应，其降压效应可被预先应用酚妥拉明所抵消。小檗碱还能翻转乙酰胆碱的升压作用，与胆碱酯酶的活性中心的Y-阴离子部位结合，竞争性抑制多种动物血清、脑、心房、脾等组织的真性和假性胆碱酯酶活性，且对真性胆碱酯酶的抑制作用更强烈，故能增强和延长乙酰胆碱及迷走神经的降压反应。其抗胆碱酯酶活性使乙酰胆碱堆积，兴奋突触前膜M受体，抑制去甲肾上腺素释放而扩张血管，也是其降压机制之一[13]。有实验研究表明氢化小檗碱具有镇痛和消炎的作用[14]。豆甾醇、β-谷甾醇具有抗氧化的作用[15]。通过抗氧化和抗炎来达到降压的作用。研究结果与以上报道相符，说明小陷胸汤治疗高血压具有多成分共同作用的特点。

3.2 关键靶点分析 利用Cytoscape软件对PPI网络进行拓扑分析，得到EGFR、MMP9、JUN、TP53、VEGFA、PPARG、SLC6A4、NR3C1等14个关键靶点，提示这14个靶蛋白很可能在小陷胸汤治疗高血压中发挥着关键作用。目前认为高血压的发病机制之一是因外周小动脉壁平滑肌张力升高及其对血管活性物质反应性增加，导致血管发生结构性变化引起外周血管阻力增加所致[16-17]。EGFR是一种受体型蛋白酪氨酸激酶，广泛表达于包括心脏和血管的正常组织，是调控许多基本的细胞生物过程如分化、增殖、迁移等的重要因子[18]。EGFR过表达或过度刺激可以导致细胞生长紊乱和组织重构。有研究表明EGRF可能参与了某些继发性高血压所致的心肌肥大和血管平滑肌细胞增殖的发生发展[19]。还有研究表明，“两肾一夹”（Two-kidney，One-clip，2K1C）Goldblatt大鼠的心肌和主动脉中EGFR及其下游激酶ERK 1/2表达上调，并且与高血压的严重程度相关，EGFR可能参与了肾血管性高血压大鼠心血管重构的发生和发展[20]。MMP9是MMPs家族中的一员，作为一种内源性锌-依赖性酶，是促进胶原基质降解的重要调节因子[21]。研究表明，细胞外基质对于维持组织的完整性至关重要，其中的基质金属蛋白酶/组织金属蛋白酶抑制剂（Matrix Metal Loproteinases/tissue Inhibitors of Metal Loproteinases，MMPs/TIMPs）系统参与细胞外基质代谢的调节[22]。长期高血压、高血压心脏病、高血压肾病、血管重构以及动脉粥样硬化均能够引起MMPs/TIMP系统的失衡[23]。转化因子β1（TGFβ1）、MMPs和TIMPs参与肾小球系膜中细胞外基质膨胀的过程，此过程可导致动脉高压中肾小球硬化和慢性肾病的发展，研究发现在自发性高血压大鼠（Spontaneously Hypertensive Rats，SHR）的肾皮质区和髓质区MMP9水平升高[24]，MMP9可能在高血压血管重构的早期阶段起着关键作用[25]。而外源性MMP9抑制剂巴马司他（Batimastat）可以减少MMP介导的血管功能障碍，通过降低高血压小鼠血清中MMP9的表达和活性来降低小鼠血压水平[26]。近年来研究发现，生理状态下，刺激和抑制血管生成受到内源性正向、负向调节因子的调控，其生长和抑制处于一种动态平衡，导致血管的数量、形态、结构保持高度稳定[27]。病理状态下这种动态平衡被打破，其中VEGF是导致血管生成的主要因素，缺氧是促使VEGF高表达的主要原因，阻断VEGF活性能抑制新生血管化的进程。PPARs是配体诱导的转录因子的亚家族，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）属于核激素受体超家族的成员，控制与代谢稳态，脂质，脂肪形成和炎性反应有关的大量基因的表达，调节与代谢疾病的发病机制有关的大量代谢途径及疾病，例如心血管疾病[28]。综上所述，小陷胸汤可能通过调节上述基因靶点的表达，减轻由其引发的组织重构、炎性反应等，从而达到降压的作用。

3.3 通路结果分析 表2和表4联合分析，以靶蛋白为媒介，中药成分与相关通路存在密切联系。一些不良反应的发生可能与多种神经递质及其受体相关，而神经活性配体受体相互作用信号通路是质膜上所有与细胞内外信号通路相关的受体和配体的集合[29]。在神经活性配体-受体相互作用的通路中，黄连、半夏发挥重要功效，有效成分作用于ADRA1A、ADRA1B、ADRA1D、ADRA2C、ADRB2、CHRM1、CHRM3、CHRM5调控神经活性配体-受体的相互作用。肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与了高血压的发生、发展，血管紧张素-Ⅱ经相关受体发挥作用，能加重血管收缩与肾脏钠吸收程度，加速醛固酮的合成，提高血压水平;反之，若血管紧张素-Ⅱ直接激活血管紧张素-Ⅱ2型受体，则机体对肾脏钠的重吸收将大大减少，此时血管扩张，血管阻力减少[30-31]。在血管平滑肌收缩的通路中，黄连、半夏发挥重要功效，其有效成分可能作用于ADRA1A、ADRA1B、ADRA1D、CALM1调控血管平滑肌收缩。钙激活离子通道可调节神经元的兴奋性，通过降低血管平滑肌细胞的兴奋性，降低动脉张力。同时，大电导钙离子激活钾通道，下调降低钾通道的活性，造成血管平滑肌功能障碍[30]。在钙信号通路中，黄连、半夏、瓜蒌均发挥作用，其有效成分可能作用于ADRA1A、ADRA1B、ADRA1DCHRM1、CHRM2、CHRM3、CHRM5调控钙信号。

通过网络药理学方法发现小陷胸汤中黄连素、小檗浸碱、小檗碱、R-氢化小檗碱、巴马汀、槲皮素卡文定碱、豆甾醇、松柏苷等多种成分可作用于EGFR、MMP9、VEGFA、PPARG、NR3C1、ADRB2、CHRM1等多个作用靶点，通过调节神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路、血管平滑肌收缩、肌动蛋白细胞骨架的调节、色氨酸代谢等多条信号通路来发挥治疗高血压的作用，为其进一步药理学研究及临床应用提供参考。但是数据主要来源于数据库，尽管同时使用多个数据库进行综合分析筛选，但仍可能与小陷胸汤治疗高血压发挥作用的实际情况存在差别，并且未考虑中药的剂型、剂量、品质、煎煮方法等因素，所得出的结论还需通过进一步实验来验证。

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（2020-01-08收稿 责任编辑：王明）