王洁冰 唐平阳 徐会选

[摘要] 目的 探究蚁利肝胶囊联合替诺福韦对乙肝肝硬化患者肝功能及肝纤维化的影响。 方法 选取2015年5月—2018年3月于河北省沧州市传染病医院收治的患者90例，按照随機数字表法分为对照组和观察组，各45例。对照组给予替诺福韦治疗，观察组给予蚁利肝胶囊联合替诺福韦治疗，比较两组临床疗效、实验室检查指标。结果 观察组的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后血清总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）水平均低于治疗前，凝血酶原时间（PT）短于治疗前，且观察组TBIL、ALT、AST水平均低于对照组，PT短于对照组（P < 0.05）。两组治疗后透明质酸酶、血层粘连蛋白、Ⅳ型胶原、Ⅲ型前胶原水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P < 0.05）。观察组治疗23、46周的HBV-DNA转阴率均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 蚁利肝胶囊联合替诺福韦对乙肝肝硬化患者的临床疗效显著，可保护肝细胞活性，显著改善患者肝脏功能，减轻肝脏纤维化，提高患者生活质量，值得临床推广应用。

[关键词] 蚁利肝胶囊;乙肝肝硬化;肝功能;肝纤维化;临床疗效

[中图分类号] R575          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（a）-0147-04

Effect of Yiligan Capsules combined with Tenofovir on liver function and liver fibrosis in patients with hepatitis B cirrhosis

WANG Jiebing   TANG Pingyang   XU Huixuan

Department of Hepatology， Cangzhou Infectious Disease Hospital， Hebei Province， Cangzhou   061000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of Yiligan Capsules combined with Tenofovir on liver function and liver fibrosis in patients with hepatitis B cirrhosis. Methods Ninety patients from May 2015 to March 2018 in Cangzhou Infectious Disease Hospital of Hebei Province were selected and divided into control group and observation group according to random number table method， 45 cases in each group. Control group was treated with Tenofovir， and observation group was given Yiligan Capsules combined with Tenofovir. Clinical efficacy and laboratory examination indexes of two groups were compared. Results Total clinical effective rate of observation group was higher than that of control group （P < 0.05）. After treatment， serum total bilirubin （TBil）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST） levels of two groups were lower than those before treatment， prothrombin time （PT） of two groups was shorter than that before treatment， and the levels of TBil， ALT and AST in observation group were lower than those in control group， and PT in observation group was shorter than that in control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of hyaluronidase， blood laminin， type Ⅳ collagen and type Ⅲ procollagen in two groups were lower than those before treatment， and those in observation group were lower than those in control group （P < 0.05）. The negative conversion rate of HBV-DNA in observation group was higher than that in control group at 23 and 46 weeks of treatment， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Yiligan Capsules combined with Tenofovir has significant clinical effect on patients with hepatitis B cirrhosis， it can protect the activity of liver cells， significantly improve the liver function， reduce liver fibrosis and improve the quality of life of patients， which is worthy of clinical application.

[Key words] Yiligan Capsules; Hepatitis B cirrhosis; Liver function; Liver fibrosis; Clinical effect

肝硬化為临床常见、多发又严重的慢性肝损伤疾病，是由多种损伤因素长期作用于肝脏所致[1]。在中国，其发生与乙肝病毒（HBV）感染密切相关[2]，据统计，我国HBV感染者约9000万，其中肝硬化的发生率高达40%[3]，并且该比例在持续攀升[4]。HBV感染后不断在肝细胞内复制，初期可无明显临床表现，故极易被忽视[5]，日久肝细胞发生广泛性坏死，免疫功能严重受损，肝脏纤维组织增生，甚则导致肝癌、肝性脑病等并发症及其他系统疾病的发生[6]，严重威胁患者的生命健康安全。目前，现代医学多以抗病毒及相应对症治疗为主，但长期应用不良反应、毒副作用明显，患者依从性差，且治疗过程中耐药性的出现成为了治疗本病的难题。随着祖国医学对本病的不断深入研究，加之自身独具的优势与特色，在抗纤维化、保护肝功等方面发挥了积极作用[7]，并指出该病的发生与肝、脾、肾关系密切，以辨证论治为指导原则，灵活用药，收获效果显著。本研究旨在探讨蚁利肝胶囊联合替诺福韦对乙肝肝硬化患者肝功能及肝纤维化的影响，为治疗本病提供新的思路与方向。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年5月—2018年3月于河北省沧州市传染病医院（以下简称“我院”）肝病科收治的患者90例，根据收治先后顺序按照随机数字表法分为对照组和观察组，各45例。对照组男25例，女20例;年龄45～70岁，平均（58.25±3.65）岁;病程3～8年，平均（4.65±1.15）年。观察组男30例，女15例;年龄48～68岁，平均（50.23±2.13）岁;病程4～7年，平均（5.21±1.25）年。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审批通过并全程监督。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准  参照中华医学会感染病学分会2015年颁布的《慢性乙型肝炎防治指南》中制订乙肝肝硬化的诊断标准[8]。①肝组织活检示：弥漫性肝纤维化伴假小叶形成;②病原学检查示：HBsAg、HBV-DNA阳性，存在HBV感染，且HBsAg阳性时间>6个月。

1.2.2 纳入标准  ①符合上述乙肝肝硬化的诊断标准;②年龄20～70岁;③依从性好，配合服用药物治疗及相关检查者;④患者及其家属同意参与治疗，并签署知情同意书者。

1.2.3 排除标准  ①非乙肝病毒导致的肝硬化者：如丙肝病毒感染、酒精;②合并肝癌、肝脏衰竭、肝性脑病等严重并发症及其他系统疾病者;③近2个月内接受过肝硬化相关治疗，可能影响本次指标观测者;④合并严重心肾功能障碍或其他严重器质性疾病、发育不全者;⑤特殊人群：妊娠、哺乳期、恶性肿瘤、精神病及心理障碍患者;⑥对本试验药物过敏者。

1.3 治疗方法

对照组：给予富马酸替诺福韦二吡呋酯片[商品名：韦瑞德，葛兰素史克（天津）有限公司，规格：300 mg，批号：H20153090]治疗，空腹口服，300 mg/次，1次/d。观察组：在对照组治疗的基础上联合蚁利肝胶囊（石药控股集团河北唐威药业有限公司，规格：0.3 g，批号：Z20050808）治疗，口服，4～5粒/次，3次/d。两组连续治疗46周后，观察疗效。

1.4 观察指标

①临床疗效：参照文献[9]，拟定疗效评定标准，基本痊愈：临床症状基本消失，各实验室指标恢复正常水平;显效：临床症状显著改善，各实验室指标下降超过50%，但仍高于正常水平;有效：临床症状有所改善，各实验室指标下降不足50%，仍高于正常水平;无效：临床症状及实验室指标无变化，甚则加重。总有效率=（基本痊愈+显效+有效）/总例数×100%。②实验室指标：分别于治疗前后抽取两组患者空腹肱静脉血9 mL，低温离心机4000 r/min离心10 min，离心半径10 cm，取上清液和血浆，立即放置于冰上，并于 -20℃冰箱保存，使用全自动生化分析仪检测血清总胆红素（TBil）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、凝血酶原时间（PT）等肝功能指标水平，使用放射免疫法测定透明质酸酶（HA）、血层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）等肝纤维化指标水平，通过PE5700型荧光PCR拓增仪检验HBV-DNA定量，并记录各指标水平。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行数据统计分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后肝功能指标比较

两组治疗前TBil、ALT、AST、PT比较差异无统计学意义（P > 0.05）;两组治疗后TBil、ALT、AST水平均低于治疗前，PT短于治疗前，且观察组TBil、ALT、AST水平均低于对照组，PT短于对照组（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较

两组治疗前HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）;两组治疗后HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗后HBV-DNA转阴率比较

观察组治疗23、46周的HBV-DNA转阴率均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

3 讨论

传统医学中没有关于乙肝肝硬化病名的记载，但根据发病部位主要在肝，故将其归属为“胁痛”“鼓胀”的范畴。乙肝肝硬化在疾病发展不同阶段，其病机有所侧重，但总体上多由湿热疫毒侵袭、忧思忿怒等因素，伤及脏腑，耗损气血，日久机体正气亏损，邪气内伏，气血瘀滞而发为本病[10]，与肝、脾、肾等脏腑密切相关。治疗以行气祛瘀通络，养血补虚扶正为大法。

进行性肝纤维化作为肝硬化病情进展过程中不可逆转的关键环节，其纤维结缔组织的异常增生直接导致肝小叶结构的完整性被破坏，通过影响肝脏内物质的生成与代谢，影响肝细胞活性，致肝脏功能的减退和纤维化的进一步发展[11]。故本研究选取TBil、ALT、AST、PT等肝功能指标和HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ等肝纤维化指标评估蚁利肝胶囊联合替诺福韦的临床疗效，结果提示，蚁利肝胶囊联合替诺福韦较单纯替诺福韦可显著降低TBil、ALT、AST、PT水平，提示蚁利肝胶囊具有保肝的作用。蚁利肝胶囊由黑蚂蚁、制何首乌、鳖甲、黄芪、丹参、三七、五味子等药物组成，《中国药典》记载，蚂蚁主入肝、肾经，功擅补肾益精，主治肝肾亏所致的疾病效佳。现代药理研究表明，黑蚂蚁中含有多种人体所需的必需氨基酸及丰富的蛋白质，可调节肝脏蛋白质的合成及代谢，其含有的三萜类化合物及其皂基可抑制细胞活性氧簇、非吞噬细胞氧化酶的生成，降低谷胱甘肽水平[12]，同時抑制动物模型肝脂质过氧化[13]，具有抗炎、保护肝细胞活性的作用。黄芪具有补气健脾、利尿消肿之功，补益机体正气，健脾利湿的同时，通过增加患者尿量减轻腹水等并发症。现代研究表明[14]，利尿消肿药可调节机体免疫功能，抑制细菌的繁殖，从而减轻肝损伤。丹参、三七活血化瘀，可通过调整肝脏内物质代谢，改善血液循环，促进代谢产物的排泄保护肝细胞[15]。研究表明，蚁利肝胶囊联合替诺福韦较单纯替诺福韦可显著降低HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平，具有抗肝脏纤维化的作用。鳖甲长于软坚散结，药理研究表明其通过抑制星状细胞的不断增殖，有效减少纤维化胶原的合成，并且通过诱导凋亡，起到降解胶原的作用，发挥抗纤维化[16]。丹参、三七通过促进肝脏代谢，防止代谢产物沉积，从而消除纤维化发生的肝内诱因[17];同时丹参有助于保持肝细胞活性，促进再生，维持肝脏基本结构单位的完整[18]。乙肝肝硬化失代偿期，HBV高度活跃，肝细胞作为其靶点，可定向损伤诱发细胞炎症反应，增强纤维化胶原的生成能力[19-22]，因此抗病毒治疗尤为关键。研究表明，蚁利肝胶囊联合替诺福韦较单纯替诺福韦可促进HBV-DNA转阴，提示蚁利肝胶囊具有抗HBV的作用。研究指出，蚂蚁中含有的草体蚁醛具有杀灭HBV的作用[23]，并通过增强动物吞噬细胞吞噬功能、促进脾脏分泌白细胞介素-2，增强机体免疫力，激发机体自愈功能。蚁利肝胶囊补通兼施，使补而不滞，扶正祛邪，标本兼顾，整体调节机体功能，临床治疗效果显著。

综上，蚁利肝胶囊联合替诺福韦对乙肝肝硬化患者的临床疗效优于单纯替诺福韦，可保护肝细胞活性，显著改善患者肝脏功能，减轻肝脏纤维化，提高患者生活质量。运用中医辨证理论针对病机配药治疗，安全高效，值得临床推广应用。

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（收稿日期：2019-12-16）