阴海鑫，陈伟杰，何小东

(1.中国医学院科学院，北京协和医学院研究生院，北京，100005；2.中国医学院科学院，北京协和医学院，北京协和医院基本外科)

2型糖尿病是复杂的代谢疾病，发病率日益升高，严重影响患者的生活质量，并给社会带来沉重的经济负担[1]。其主要特征为胰岛素抵抗及相对分泌不足，导致空腹及餐后血糖升高，同时引起脂代谢及蛋白质代谢紊乱，包括高密度脂蛋白下降、低密度脂蛋白升高、甘油三酯升高、蛋白质合成障碍及功能异常等[2]。2型糖尿病患者通过降糖药物配合低糖饮食与运动可一定程度上延缓病情进展、减少并发症的发生。目前，已有大量证据显示，胆胰转流术、袖状胃切除术等代谢类手术可有效缓解糖尿病，这提示手术调控代谢的可能性，为同类研究奠定了一定的基础。腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)是基本外科治疗胆囊相关疾病最常见的手术[3]，近年研究显示，正常人群中，胆囊切除后会导致机体代谢的改变，如血糖升高、血脂升高、高血压等[4-5]。但也有研究显示，胆囊切除后可引起基础代谢率升高[6]、肠道相关胆汁酸受体持续激活等改变[7]，这些改变最终均可降低血糖，改善糖、脂代谢紊乱。因此胆囊切除术对代谢的影响仍存在一定争议。目前针对2型糖尿病患者胆囊切除术后糖、脂代谢变化的研究较少，本文回顾性分析北京协和医院为2型糖尿病患者行LC的病例资料，旨在探讨LC对其代谢的影响及可能的机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾分析2017年1月至2019年1月北京协和医院基本外科择期行LC的2型糖尿病患者的临床资料。2型糖尿病诊断标准：(1)空腹血糖≥7 mmol/L；(2)口服糖耐量实验2 h后血糖≥11 mmol/L；(3)糖化血红蛋白≥6.5%。纳入标准：(1)无症状胆囊结石；(2)符合2型糖尿病诊断标准；(3)施行标准的LC。排除标准：(1)急诊LC；(2)合并恶性肿瘤；(3)合并心脑血管疾病；(4)术后病理为胆囊癌；(5)术后出现胆漏、出血等并发症；(6)中转开腹；(7)患有衰弱性疾病、精神疾病、怀孕或滥用药物可能影响新陈代谢；(8)口服降脂药物；(9)术后更换降糖药物或更改饮食习惯；(10)临床数据收集不全。

1.2 研究方法 回顾性收集患者的临床资料，包括性别、年龄、身高、体重、体质指数(body mass index, BMI)、进食量、糖尿病史及服用的降糖药物、合并症、手术细节。术后门诊定期复诊，根据膳食频率调查问卷评估进食量。相关代谢指标包括空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素、C肽、总胆汁酸、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、脂蛋白a、游离脂肪酸，分析手术前后各项指标的变化。

1.3 统计学处理 应用SPSS 24.0软件进行数据分析，服从正态分布的计量资料以均数±标准差表示，手术前后变量的比较采用配对t检验，以双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者临床资料 共55例患者纳入本研究，其中男23例，女32例，平均(62.4±10.8)岁，BMI(24.8±3.6)kg/m2。2型糖尿病持续时间(5.8±4.6)年，其中15例患者未使用降糖药物，7例长期皮下注射胰岛素，25例口服降糖药物，8例联合多种方案控制血糖，18例合并高脂血症。

2.2 手术情况 55例患者均成功完成LC，无术后并发症发生。手术时间平均(42.3±13.7)min，术中失血量(15.4±14.5)mL，平均住院(2.9±1.4)d。患者术后均定期门诊复查。

2.3 体重及进食量 患者术前BMI为(24.8±3.6)kg/m2，术后6个月BMI与术前一致，无明显变化(P=0.912)。患者术前及术后6个月饮食习惯、食物组成无明显改变，进食量根据膳食频率调查问卷评估，术后6个月的进食量是术前进食量的(94.5%±16.9%)，差异无统计学意义(P=0.149)。

2.4 糖代谢变化 术后6个月患者糖代谢有一定改善。术后空腹血糖较术前明显降低；术后糖化血红蛋白与术前相比也明显下降。术后血胰岛素水平、C肽水平与术前相比差异无统计学意义，见表1。

2.5 脂代谢变化 术后6个月脂类代谢相关指标出现明显下降的包括胆固醇、低密度脂蛋白、脂蛋白a，明显升高的指标包括甘油三酯、高密度脂蛋白、载脂蛋白A1。载脂蛋白B、游离脂肪酸与术前相比无明显变化，见表1。

2.6 胆汁酸变化 术后6个月患者胆汁酸水平较术前明显升高，见表1。

2.7 亚组分析 我们按性别、年龄、BMI、有无高脂血症对患者进行分组并分析，结果显示：(1)糖代谢方面：血糖、糖化血红蛋白在女性、年龄≥60岁、BMI≥24 kg/m2及无高脂血症的患者中下降更明显(图1A、B)，胰岛素在女性亚组中有明显下降(图1C)，C肽在女性、年龄≥60岁及无高脂血症亚组中下降明显(图1D)。(2)脂代谢方面：胆固醇在女性、年龄≥60岁、BMI≥24 kg/m2及无高脂血症亚组中下降明显(图1E)，甘油三酯在女性及BMI≥24 kg/m2两个亚组中升高明显(图1F)；高密度脂蛋白在女性、年龄≥60岁、<60岁、BMI<24 kg/m2、无高脂血症亚组中升高(图1G)；低密度脂蛋白在女性、年龄≥60岁、BMI≥24 kg/m2、无高脂血症的四个亚组中下降(图1H)；载脂蛋白A1在男性、年龄≥60岁、<60岁、BMI≥24 kg/m2、高脂血症亚组中升高(图1I)；载脂蛋白B无明显变化(图1J)；脂蛋白a在女性、年龄≥60岁、BMI≥24 kg/m2三个亚组中降低(图1K)；游离脂肪酸于女性、无高脂血症两个亚组中升高(图1L)。

由上可见，糖脂代谢相关指标的改变在女性、年龄≥60岁、BMI≥24 kg/m2及无高脂血症四个亚组中更容易出现显著变化。女性亚组中有10个代谢指标术后发生明显变化，而在男性亚组中有显著变化的指标仅1项。类似的，在其他几个亚组中代谢指标显著变化数量的比较分别为：年龄≥60岁组vs. <60岁组为8∶2，BMI≥24组vs.<24组为7∶2，无高脂血症组vs.有高脂血症组为8:0，见图2。

表1 LC术后6个月糖、脂质代谢的变化

续表1

图1 术后代谢变化(白色柱代表术前代谢指标，黑色柱代表术后代谢指标。FPG：空腹血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；ApoA1：载脂蛋白A1；ApoB：载脂蛋白B；Lpa：脂蛋白a；FFA：游离脂肪酸；M：男；F：女；A：年龄≥60岁；Y：年龄<60岁；O：BMI≥24 kg/m2；I：BMI<24 kg/m2；H：高脂血症；N：无高脂血症；*：P<0.05；**：P<0.01)

图2 各亚组代谢指标的P值热图(糖、脂相关代谢指标在女性、年龄≥60岁、BMI≥24 kg/m2及无高脂血症的亚组患者中变化更明显)

3 讨 论

本研究结果显示，2型糖尿病患者行胆囊切除术后在未更换降糖药物的情况下，其糖、脂代谢均得到一定程度的改善：空腹血糖、糖化血红蛋白均有下降，胆固醇、低密度脂蛋白下降，高密度脂蛋白升高；同时，我们发现患者术后食物摄取量、体重与术前相比无明显变化，因此，胆囊切除术后糖、脂代谢的改善与进食量、体重无关，而升高的胆汁酸水平可能是代谢改善的潜在原因。

已有大量证据表明，胆囊不仅是一个储存、浓缩胆汁的器官，它还在机体代谢过程中发挥重要作用，因此胆囊切除术会对机体代谢产生一定影响。如有研究显示，在正常人群中，胆囊切除术会导致糖、脂代谢紊乱，并分析其原因可能是胆囊切除术本身及术后胆管内压力升高共同引起持续性慢性炎症[8]，可刺激细胞因子、趋化因子、C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A、活性氧等的激活与释放，而这些炎症因子会降低肝脏、肌肉等组织的胰岛素敏感性及葡萄糖摄取能力，进而导致血糖升高[9-10]。但也有研究显示，胆囊切除术后机体基础代谢率升高、能量消耗增加[6]，而碳水化合物是人体最重要的能量来源，50%～70%的能量来源于糖类物质的氧化分解，糖类的大量分解代谢进而导致血糖水平下降。可见，胆囊切除术对代谢的影响仍无定论，其潜在机制也有待进一步探索，而近年胆汁酸的作用受到越来越多的关注。

胆汁酸由肝脏中的胆固醇合成，约占每日胆固醇分解量的50%，在降低胆固醇方面发挥重要作用，同时担负着吸收脂溶性维生素与脂肪的责任[11]；肝脏分泌的胆汁酸首先储存在胆囊中，经过浓缩的胆汁在进食时分泌至肠道中参与脂类的消化吸收，但约95%的胆汁酸最终被重吸收通过门静脉运输回肝脏，此过程被称为肠肝循环[12]。与既往多项研究结果一致[13-14]，我们也发现，胆囊切除术后胆汁酸水平显著升高，术后胆固醇水平明显降低、甘油三酯升高；基于上述理论，可说明升高的胆汁酸水平是导致胆囊切除术后患者胆固醇、甘油三脂变化的原因。

此外，胆汁酸已不再仅仅是脂肪与脂溶性维生素的载体，其还可作为信号分子激活各种激素与受体，调节葡萄糖、脂质、能量代谢[15]。目前研究最广泛的胆汁酸受体是法尼醇受体、G蛋白耦联胆汁酸受体[16]。法尼醇受体刺激成纤维细胞生长因子19大量分泌入门静脉，在肝脏中激活其受体成纤维细胞生长因子，降低糖原异生，改善糖尿病患者的胰岛素敏感性与糖脂代谢[17-19]。同样，胆汁酸激活表达于肠道L型内分泌细胞上的G蛋白耦联胆汁酸受体，刺激胰高血糖素样肽-1的分泌，而胰高血糖素样肽-1可改善肝脏与胰腺功能，刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，增加胰岛素敏感性与糖耐量[20]。胆囊切除术后除导致胆汁酸水平升高，还会增加胆汁酸的肠肝循环。有研究表明，失去胆囊的储存功能后，胆汁酸持续分泌入肠道，单位时间内每个胆汁酸分子的肝肠循环次数增加[21]，这些改变均会使法尼醇受体及G蛋白耦联胆汁酸受体持续激活，进而改善糖代谢。本研究中，手术前后患者的胰岛素、C肽水平均无明显变化，但血糖、糖化血红蛋白水平均明显下降，这表明胆囊切除术后机体胰岛素的释放并未增加，血糖及糖化血红蛋白水平降低的主要原因可能是升高的胆汁酸水平持续激活法尼醇受体及G蛋白耦联胆汁酸受体，提高了胰岛素敏感性，进而改善了糖代谢。

除糖代谢改善，本研究结果也显示，术后患者部分脂代谢紊乱也得到了一定程度的改善。术后高密度脂蛋白较术前升高，而胆固醇、低密度脂蛋白均较术前明显下降。近年，糖尿病相关血脂异常备受关注，但其病理生理学机制十分复杂，目前尚未完全了解其机制，主流观点认为胰岛素抵抗是糖尿病血脂异常的主要诱因[22]。胰岛素参与脂蛋白的合成与分泌、抑制脂肪组织分解、调节循环池中游离脂肪酸的数量。在肝脏中，胰岛素抑制微粒体甘油三酯转移蛋白的转录，阻碍甘油三酯向载脂蛋白B转移，而载脂蛋白B是极低密度脂蛋白的主要表面蛋白，胰岛素抵抗的改善则正向调节这一过程，协助降低血中极低密度脂蛋白的水平。因此，2型糖尿病患者胆囊切除术后胰岛素抵抗的改善，进而导致部分脂质代谢紊乱的改善，如本研究结果所示，胆固醇下降、高密度脂蛋白升高、低密度脂蛋白下降、载脂蛋白B下降。

综上，胆囊切除术在一定程度上改善了糖尿病患者的糖、脂代谢。此外本研究还发现，在女性、年龄≥60岁、BMI≥24及非高脂血症亚组中，代谢改变更加明显，结合既往研究分析其潜在原因或机制为：(1)有研究表明胰高血糖素样肽-1介导的雌激素传递可用于治疗肥胖与糖尿病，雌激素的作用可能是女性患者的代谢变化较男性更加明显的原因[23-24]；(2)肥胖患者较非肥胖患者变化更明显，可能因G蛋白耦联胆汁酸受体在脂肪组织中的高表达所致，肥胖患者存在更多的G蛋白耦联胆汁酸受体[25]，被胆汁酸激活后能发挥更大的代谢效应；(3)至于年龄与高脂血症会影响代谢的原因，可能抵抗素在其中发挥了一定作用，因为研究显示抵抗素的表达与年龄[26]、血脂[27]存在相关性，同时抵抗素也参与了胰岛素抵抗及肥胖的发生发展[28-29]。

由于本研究为回顾性分析，存在一定的局限性。研究选择术后6个月为观察节点，是为了尽量避免手术本身对代谢的影响，但更长时间的资料并不完整，因此无法判断代谢改善的时效性。此外，本研究无平行对照组，因此其结果及潜在机制仍需动物试验或前瞻性随机对照实验进一步验证。但本研究至少提示我们2型糖尿病患者行胆囊切除术后糖、脂代谢有一定改善，尤其在女性、年龄≥60岁、BMI≥24 kg/m2及非高脂血症的患者中，并提示了胆汁酸可能的作用。这为外科医师针对2型糖尿病患者制定胆囊相关疾病治疗方案时提供了一定证据；另一方面也为2型糖尿病相关治疗研究提供了新的方向。