黄英媛，徐焕杰，刘春苗，宋振华*

（1.中南大学湘雅医学院附属海口医院康复医学科，海南海口 570208；2.中南大学湘雅医学院附属海口医院中医内科，海南海口 570208；3.中南大学湘雅医学院附属海口医院神经内科，海南海口 570208）

急性脑梗死是最常见的脑血管疾病之一,发病率约占中风发生总数的70%,目前西医治疗手段主要包括溶栓、改善微循环、恢复缺血区域血液供应、预防并发症、控制血压、降低血液黏度等［1］,其中脑苷肌肽为一种神经营养药物,是目前临床治疗中风、缺氧缺血性脑病、糖尿病性神经病等中枢神经损伤疾病的常用药物［2］。中医辨证论治急性脑梗死时,对改善患者缺氧情况和血流指标有较好的作用［3-4］,并认为其发病机制是由于气血两虚、经脉失养、脑静脉阻塞、脑（包括神经元、星形胶质细胞等）缺血和缺氧所致［5］,故促进血液流动是首选方向,其中龙生蛭胶囊是由川芎、水蛭、黄芪等药材组成的中成药,具有益气活血、逐瘀通络的作用。

血清脂蛋白相关磷脂酶（Lp-PLA2）是一种具有较好血管内皮特异性的炎症标志物,可独立于机体全身炎性之外,同时还与内动脉血管狭窄的程度和范围有关,故能预测脑梗死发生并评估病情进展［6］；血栓弹力图（TEG）可检测血液是否处于高凝状态,其中的各项指标对监测抗凝药物、抗纤溶药物疗效具有重要意义［7］。本研究探讨龙生蛭胶囊联合脑苷肌肽对急性脑梗死患者的临床疗效,以及对血清Lp-PLA2水平、TEG各参数的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年5月至2019年5月于中南大学湘雅医学院附属海口医院治疗的100例急性脑梗死患者,随机分为对照组和观察组,每组50例,2组一般资料见表1,可知组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。研究经医院伦理委员会批准（YJ-A-1703）。

表1 2组一般资料比较（， n=50）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （， n=50）

表1 2组一般资料比较（， n=50）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （， n=50）

1.2 纳入标准 （1）发病到入院接受治疗经历时间不超过48 h,但不适宜溶栓治疗；（2）入院治疗前1个月内未使用阿司匹林、低分子肝素钠、尿激酶等抗凝药物；（3）年龄不大于80岁；（4）签署知情同意书。

1.3 排除标准 （1）有脑外伤史或接受过脑部手术；（2）合并蛛网膜下腔出血、短暂性脑缺血、出血性脑梗死或脑内出血；（3）合并凝血功能障碍；（4）对脑肝肌肽或龙生蛭胶囊过敏；（5）合并恶性肿瘤、癫痫、急性感染、重大器质性病变。

1.4 给药 对照组给予脑苷肌肽注射液（商品名欧迪美,2 mL/支,吉林四环制药有限公司,国药准字H22025046,批号201703146、201811055）静脉滴注,取20 mL加入250 mL生理盐水中稀释,每天1次；观察组在对照组基础上加用龙生蛭胶囊（商品名步晨,0.4 g/粒,陕西步长制药有限公司,国药准字Z20010059,批号170212）口服,每次5粒,每天3次。2组均连续治疗14 d。

1.5 疗效评价 参考文献［8］报道进行。（1）基本痊愈,NIHSS评分下降90%～100%,病残程度0级；（2）显著进步,NIHSS评分下降46%～89%,病残程度1～3级；（3）进步,NIHSS评分下降18%～45%；（4）无变化,NIHSS评分下降＜18%或升高≤18%；（5）恶化,NIHSS评分升高＞18%。总有效率=［（基本痊愈例数+显著进步例数+进步例数）/总例数］×100%。

1.6 指标检测

1.6.1 神经功能损伤程度评分（NIHSS）在治疗前及治疗14 d后检测NIHSS评分［9］,包括15个项目,总分0～42分,得分越高,神经功能受损越严重。

1.6.2 血清相关指标 在治疗前及治疗14 d后抽取患者空腹静脉血5 mL,其中2 mL用于血栓弹力图检查,剩余3 mL在4 ℃下3 500 r/min离心10 min （离心半径10 cm）后取血清,酶联免疫吸附（ELISA）法检测Lp-PLA2水平,相关试剂盒购自英国Abcam公司（批号ab235643）；颗粒免疫投射比浊法检测人亲环素（CyPA）、单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1）、血小板活化因子（PAF）、同型半胱氨酸（Hcy）水平,相关试剂盒均购自宁波美康生物科技股份有限公司（批号分别为20160911、20170301、20170304、20161115）,酶标仪（上海富众生物公司）读取检测结果,所有操作均按照仪器和试剂盒说明书进行。

1.6.3 血栓弹力图（TEG）指标 取 “1.6.2”项下空腹静脉血2 mL,采用TEG 5000血栓弹力图仪（美国Haemoscope公司）检测凝血反应时间、血细胞凝集块形成时间、血细胞凝集块形成速率、最大血块强度。

1.6.4 不良反应 治疗期间记录2组不良反应,包括皮疹、血压降低、胃肠道不适、头痛、头晕、肝肾功能异常、腹痛、发冷、烦躁等。

1.7 统计学分析 通过SPSS 22.0软件进行处理,计数资料以百分率表示,组间比较采用卡方检验；计量资料以（）表示,组间比较采用t检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 2组各疗效等级比较,差异有统计学意义（P＜0.05）,观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）,见表2。

2.2 NIHSS评分 治疗后,2组NIHSS评分降低（P＜0.05）,以观察组更明显（P＜0.05）,见表3。

表3 2组NIHSS评分比较（， n=50）Tab.3 Comparison of NIHSS scores between the two groups （， n=50）

表3 2组NIHSS评分比较（， n=50）Tab.3 Comparison of NIHSS scores between the two groups （， n=50）

2.3 血清Lp-PLA2、CyPA、MCP-1、PAF、Hcy水平 治疗后,2组血清Lp-PLA2、CyPA、MCP-1、PAF、Hcy水平降低（P＜0.05）,以观察组更明显（P＜0.05）,见表4。

2.4 血清TEG指标 治疗后,2组凝血反应时间、血细胞凝集块形成时间延长（P＜0.05）,血细胞凝集块形成速率、最大血块强度降低（P＜0.05）,以观察组更明显（P＜0.05）,见表5。

2.5 不良反应发生率 治疗期间,2组均未发生严重不良反应。对照组发生皮疹2例、胃肠道反应1例、头痛头晕1例、腹痛1例,而观察组发生皮疹1例、烦躁1例、头痛头晕1例、寒战1例,2组不良反应发生率分别为10%、8%,组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

目前,西医临床治疗急性脑梗死大多采用溶栓等手段,但由于缺血脑组织损伤呈渐进性发展,故该方法存在“时间窗”,而且有个体差异,导致应用受限。近年来大量研究表明,中医药可对急性脑梗死进行多水平、多通道、多靶点联合干预,从而在其预防和治疗上发挥重要作用［10-11］。

中医认为,急性脑梗死主要由于患者饮食肥甘厚味,导致痰浊内生,加之忧思恼怒,过渡劳累等,引动肝火,导致气血不和,阻塞经络［12-14］。龙生蛭胶囊由川芎、红花、黄芪、水蛭、芍药、地龙［15］等药材组成,方中水蛭通经逐瘀,溶解血栓；川芎、红花活血化瘀,畅通脑络,可推动血液运行,辅助水蛭疏通瘀阻经络,破血逐瘀；黄芪扶助正气,可促进机体气化功能恢复；芍药清热凉血,可祛瘀止痛,缓解卒中患者血热、疼痛症状；地龙活血通络,清热平喘。卫家芬等［16］发现龙生蛭胶囊治疗急性脑梗死时可使患者NIHSS评分明显下降；本研究结果显示,在脑苷肌肽基础上加用龙生蛭胶囊时总有效率更高,NIHSS评分显著低于单用脑苷肌肽,表明该制剂对改善神经功能损伤有明显效果,而且不良反应发生率无明显变化,表明联合用药耐受性良好。

表4 2组血清Lp-PLA2、CyPA、MCP-1、PAF、Hcy水平比较（， n=50）Tab.4 Comparison of serum Lp-PLA2，CyPA，MCP-1，PAF and Hcy levels between the two groups （， n=50）

表4 2组血清Lp-PLA2、CyPA、MCP-1、PAF、Hcy水平比较（， n=50）Tab.4 Comparison of serum Lp-PLA2，CyPA，MCP-1，PAF and Hcy levels between the two groups （， n=50）

表5 2组血清TEG指标对比比较（， n=50）Tab.5 Comparison of serum TEG indices between the two groups （， n=50）

表5 2组血清TEG指标对比比较（， n=50）Tab.5 Comparison of serum TEG indices between the two groups （， n=50）

炎症反应是神经元损失的重要机制之一,Lp-PLA2可较准确地反映急性脑梗死患者血管炎症反应情况［4,17-19］；CyPA、PAF、MCP-1、Hcy均与炎症反应相关,可促进血栓和水肿生成,从而加重患者脑损伤。本研究发现,联合用药较单用脑苷肌肽能更显著降低Lp-PLA2、CyPA、MCP-1、PAF、Hcy水平,可能与龙生蛭胶囊降低血小板聚集、减轻自由基产生和炎症反应有关,同时炎症反应与患者神经功能NIHSS评分密切相关［20］,故本治疗后NIHSS评分也显著下降。吴佳等［21］报道,黄芪多糖可通过抑制NF-kB,减轻TNF-α 引起的IL-6、sICAM-1升高,从而实现保护血管内皮的功能；曾洁等［22］证实,水蛭可激活急性脑缺血再灌注损伤模型中syndecan-1的表达,进而调节血管通透性,减少炎症细胞浸润,起到抗炎作用；田晋帆等［23］发现,川芎可通过与VEGFA、MAPK14等相互作用,从而抑制炎症、氧化应激、抑制血小板聚集,保护血管内皮,均与龙生蛭胶囊功效一致。

急性脑梗死发病过程中存在血液凝固性改变,梗死区域血液呈高凝状态,出血区域血液呈低凝状态［24］。本研究发现,联合用药凝血反应时间显著高于单用脑苷肌肽,血细胞凝集块形成速率和最大血块强度也明显更低,表明龙生蛭胶囊可进一步改善凝血功能,促进血液流通,可能与该制剂能抑制血管粘附分子表达、上调eNOS活性有关［25］。方中黄芪可保护血管内皮形态,改善血管内皮舒张功能,防止血栓形成,田露等［26］证明它能通过促进大鼠NO生成来改善血管收缩功能,抑制血小板聚集；水蛭主要成分水蛭素是一种天然凝血酶特异抑制剂,类似于肝素钠,它可抗血栓、抗凝、降低纤维蛋白原,使阻塞血管再通,并且还能促进神经细胞再生［27］。

综上所述,龙生蛭胶囊联合脑苷肌肽可改善急性脑梗死患者神经功能和凝血功能,降低NIHSS评分及血清Lp-PLA2等炎性因子水平,疏通血液循环,并且耐受性良好,无严重不良反应,值得今后进一步研究其作用机制。