王 波

滨州医学院附属医院神经外科 山东 滨州 256603

泌乳素型垂体腺瘤(Prolactin pituitary adenoma,PRL)是最常见的垂体肿瘤之一，约占垂体肿瘤的40%～50%。它是由垂体泌乳素细胞分泌过量泌乳素，从而引起下丘脑-垂体紊乱的一种常见疾病[1]。PRL好发于育龄期，女性多于男性，儿童和老年人少见。临床上女性病人有闭经、不孕等表现；男性患者病人有性功能障碍等表现[2]。治疗方式包括手术治疗、药物治疗及放射治疗，但随着以溴隐亭为代表的多巴胺激动剂在临床上的广泛应用，药物治疗已经成为治疗PRL的首选[3]。虽然大多数PRL对溴隐亭的治疗敏感，但仍以近1/4的患者泌乳素PRL不能恢复到正常水平，表现为对多巴胺激动剂的耐药[4]。因此，探索PRL发病机制，开发其靶向有效药物是当前临床亟需解决的问题。

白藜芦醇是一种从天然植物中提取的多酚类化合物，在于法国的红葡萄酒中含量较高，在桑葚、虎杖、葡萄、蓝莓等药用及食用植物中也广泛存在[5]。目前研究发现，白藜芦醇对机体具有多种保护作用，如抗自由基、抗肿瘤、肝脏及心血管保护、免疫稳态调节作用等，其作用机制包括抗氧化、干扰MAPK等重要信号通路、阻滞细胞周期、促进细胞凋亡及抑制肿瘤血管生成等[6-8]。另外，目前尚未检索到白藜芦醇对机体明显毒副作用的研究报道。因此，白藜芦醇是一种作用安全、效果明显的肿瘤治疗药物。最近研究发现，白藜芦醇能有效抑制PRL患者体内垂体泌乳素的分泌。下面将白藜芦醇治疗PRL的具体机制进行综述。

1 抗雌激素作用

PRL的发病机制目前尚不十分清楚，但目前认为雌激素可能在垂体泌乳素腺瘤的发生和发展上起重要作用，并将PRL腺瘤列为雌激素相关肿瘤[9-10]。雌激素是一种有丝分裂原，与细胞核内雌激素受体(ERs)结合后启动或修饰下游基因转录，使泌乳素基因启动子甲基化显著下降，促进泌乳素基因表达，这是PRL腺瘤调节激素分泌，调控PRL腺瘤细胞增值的主要作用机制。研究表明，雌激素主要通过ERs介质发生发挥作用，所有的PRL腺瘤细胞上均大量表达ERs，并有实验证实ERs的表达量与PRL腺瘤的大小有关[11]。除此之外雌激素对下丘脑多巴胺能神经元具有抑制作用，多巴胺是下丘脑释放的泌乳素抑制因子，其分泌量降低可使垂体泌乳素瘤失去有效控制，导致细胞增殖或瘤变。

雌二醇(E2)作为雌激素的一种，含量最多，活性也最强，由卵巢内卵泡的颗粒细胞分泌，主要通过几种雌激素受体ERs介导来自质膜的各种细胞内信号级联反应。E2与ERs的结合引起靶组织的生长，分化，成熟和其他功能的重要变化。在脑垂体中，E2具有许多作用，包括几种垂体细胞类型的增殖，新血管的形成，大多数垂体激素的调节和肿瘤发生。ERα和β作为配体依赖性转录因子起作用，其在激活时控制响应基因的表达。白藜芦醇是一组亲脂性植物化合物，其结构与E2相似，在体内与雌二醇竞争，结合于雌激素受体并激活雌激素应答基因的转录，同时调节细胞过程，如生长和分化也可以启动从膜信号如ERK1/2[12]。Shin等[13]研究发现，白藜芦醇可以替代雌激素(E2)，保护雌激素缺乏的雌性大脑免受缺血性损伤。Jeng等[14]研究显示白藜芦醇具有介导大鼠垂体中非基因组作用的能力，主要机制包括快速PRL释放，ERKs和JNK磷酸化以及细胞内Ca2+水平快速增加。并且证实白藜芦醇通过快速激活的激酶和半胱氨酸蛋白酶，参与在体外阻断生理雌激素诱导的肿瘤细胞生长，并且在没有内源性雌激素的情况下也可以在高饮食浓度下刺激生长[12]。CHAO等[15]研究发现白藜芦醇通过激活caspase-3和caspase-8诱导细胞凋亡，并降低PRL分泌，并且白藜芦醇抑制PRL基因的表达并抑制由E2诱导的细胞增殖和PRL合成。

2 抑制肿瘤细胞增殖

众所周知，细胞周期是细胞生命活动的基本过程，在不同的调节因子作用下可以调节细胞周期进程。细胞生长需要通过 G1、S、G2 与 M4个阶段性时期。在理论上精准干预细胞周期可以起到更显著的作用[16]。在不同的肿瘤中，白藜芦醇调节细胞周期的作用方式不同。白藜芦醇对肿瘤细胞周期所发挥的作用主要是阻滞G2期和S期。G2期阻滞的是通过抑制CDK7激酶和周期素依赖性激酶p34(CDC2)激酶实现的；S期的阻滞是通过抑制CDK2和CDK4的活性，使细胞周期蛋白(cyclin)E和A积聚，从而增加了cyclin D和p21的表达。白藜芦醇在垂体泌乳素肿瘤中发挥作用主要是在低浓度下引起细胞周期停滞。Wang等[17]观察到G1期和S期之间的循环细胞停滞，表明白藜芦醇降低了cyclin(D1和D3)和CDK(4和6)的水平，增加了p21和p27的表达。

3 诱导肿瘤细胞凋亡

垂体泌乳素瘤的发生、发展与细胞凋亡的速度过慢有关，细胞凋亡又对肿瘤的发生、发展起到负调控作用。Bcl-2家族中有大量同源蛋白，包括促进凋亡的Bax亚族和抑制凋亡Bcl-2亚族。Bax具有促凋亡作用，Bcl-2具有抑凋亡作用。白藜芦醇在生理剂量下可可Bax相关性线粒体凋亡途径。研究发现，白藜芦醇作用于肿瘤细胞后Bcl-2表达降低，而Bax表达增强。另有研究发现白藜芦醇可诱导Bax蛋白与线粒体共区域化，使线粒体膜电位消失，最终活化caspase相系列蛋白，从而引发细胞色素C-Apaf-1-caspase-9-caspase-3凋亡通路。Voellger B等[18]研究证实白藜芦醇对垂体泌乳素细胞中Bax或Bcl-2表达的显著影响，通过介导Bcl-2及相关的存活蛋白，下调凋亡抑制剂，加速细胞凋亡速度。白藜芦醇通过诱导细胞凋亡从而抑制肿瘤的生长，其抗肿瘤活性与抑制细胞增殖及诱导凋亡机制紧密相关[19]。

综上所述，白藜芦醇抗垂体泌乳素肿瘤的作用机制是多种途径的。目前研究认为白藜芦醇通过抗雌激素作用、抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡等途径抑制肿瘤的发生和发展。白藜芦醇作为一种天然的植物提取物，具有毒副作用小，来源广泛，资源丰富，具有抗肿瘤作用等特点，有望成为一种治疗泌乳素型垂体瘤的新型药物，当然还需要我们进一步深入研究。