雷雯，陈国兵

暨南大学基础医学院，老年免疫学研究所，粤港澳老年科学联合实验室，广东广州510632

随着我国老龄化问题的日益严峻，健康老龄化及老年相关疾病防治逐渐成为现代老年医学的研究重点。衰弱是一种常见的老年综合征，很大程度上反应了老年人的健康问题以及医疗需求，并与老年人的不良健康结局相关。衰弱的定义尚未统一，目前较为广泛接受的衰弱概念由Fried于1992年在国立卫生院老年研究所衰弱工作组会议中提出[1]。衰弱被定义为一种年龄相关的综合征，即随着年龄增加，机体多器官系统的生理储备功能衰退、生理储能下降，使得机体对压力应激事件的易感性增加，导致一系列不良健康结局[1-2]。衰弱的发病机制至今尚未阐述清晰，目前普遍认为衰弱的发生发展涉及多个系统，包括神经肌肉、内分泌及免疫系统等，与遗传、免疫、营养和心理等多种因素相关。其中免疫系统的衰老以及功能失调在衰弱的发病机制中起着重要作用，通过免疫调控对老年衰弱进行防治也是研究者一直以来的探索方向。

1 衰弱与免疫衰老

免疫衰老是指机体免疫系统组分和功能随着年龄增长而发生退行性变化的过程。随着免疫系统功能的逐渐衰退，免疫系统将无法应对新的感染，无法提供长期的免疫保护记忆，进而导致机体发生严重的健康问题。免疫衰老可以影响免疫系统的各个层面，是老年人健康问题的核心影响因素。现阶段研究显示，免疫衰老在衰弱的发生发展中同样也发挥了重要作用。

当免疫系统发生衰老时，机体对体内免疫稳态的调控能力逐渐减弱，使得机体长期处于炎症环境。慢性炎症的状态又加速机体衰老进程，引发、加重一系列健康问题。研究发现，老年人体内持续性、系统性、无症状性的炎症状态可能是衰弱发生发展的潜在重要原因之一[3]。细胞因子水平异常是慢性系统性炎症的一个主要表现。研究表明[4-13]，衰弱患者体内呈现的慢性炎症状态常伴随特定炎症因子的高表达。白介素-6（interleukin-6, IL-6）是一种急性炎症反应细胞因子，参与免疫调节、造血、炎症以及肿瘤发生等多个生物学过程。衰弱患者的IL-6 水平显著增加[4]，与多种衰弱表型的发生相关，包括肌少症、握力减弱和骨质疏松症等。Ferrucci 等[5]在1 项为期3.5年的随访中证实了IL-6 在失能和肌肉功能减退中的核心作用。C 反应蛋白（C reactive protein, CRP）是一种急性炎症反应产物，在老年衰弱人群中呈现高表达状态，并与衰弱患者死亡率的增加相关[6-7]。同IL-6 和CRP一样，肿瘤坏死因子- （tumor necrosis factor-, TNF-）在衰弱患者外周血中也明显升高[8]，现有研究提示TNF- 与老年人心脑血管事件发生之间存在重要联系[9-10]。此外，衰弱与CXC 趋化因子配体10、新喋呤和白介素-1 的表达上调之间存在着关联，还与抑制性细胞因子白介素-10 以及白介素-1ra 的低水平表达相关[11-13]。

衰弱相关的免疫衰老还会导致免疫系统的重构，主要表现为固有免疫和适应性免疫细胞的表型和功能发生变化。在衰弱老年人群体之中，固有免疫细胞数量增加，呈现促炎介质高表达的表型[14]。相较于固有免疫，适应性免疫受年龄和衰弱的影响较为严重。当衰弱发生时，适应性免疫系统表现出明显的衰弱相关变化。衰弱女性相较于衰弱前期和非衰弱女性，CD8+T 细胞和CD8+CD28-淋巴细胞显著增加[15]。De Fanis等[16]报道衰弱个体的T 细胞总数并无显著性变化，但CD8+T 细胞呈现显著性升高，而CD4+T 则呈现显著性降低。此外，衰弱患者呈现出更高比例的CCR5+、CCR5+CD8+以及CCR5+CD45RO-T 细胞[16]。后续，Yao等[17]的报道验证了衰弱老年人出现CD4/CD8 比值下降这一现象。除了T 淋巴细胞的明显改变，B 淋巴细胞同样也受到衰弱的影响。1 项基于瑞典NONA 的免疫纵向研究显示，B 细胞多样性在衰弱的老年个体中随着年龄增加而降低[18]。Tabibian-Keissar 团队利用高通量测序技术比较了B 细胞多态性在老年和青年实验者中的差异，发现老年人外周血和淋巴结中的B 细胞多样性低于年轻人，而老年人脾脏中的B 细胞多样性则高于年轻人[19]。这些结果表明，B 细胞稳态的改变导致了B 细胞免疫组库多样性减小，进而发生免疫衰弱。

2 免疫干预在衰弱防治中的应用

虽然对于老年衰弱的研究已经有了很大的进展，但是至今仍然没有有效的衰弱特异性生物诊断指标以及治疗方案。研究表明，免疫衰老及慢性炎症是老年衰弱的发生发展基础之一[14]。机体多个系统在长期的炎症状态作用下，出现步态缓慢、行动障碍、肌肉减少、骨量减少、力量减弱等衰弱表型，最终引发跌倒、失能、死亡等不良预后[14]。对患者的免疫功能进行调节，有可能改善衰弱状态，因此免疫治疗一直是老年衰弱防治的重要方向之一。

具有抗炎效果和免疫调节作用的药物首先被用于衰弱治疗的研究。白藜芦醇具有较好的抗氧化、抗炎症作用，并在多种模型中被发现具有延长寿命、保护神经、减少心血管疾病风险的作用[20]。衰弱模型小鼠经白藜芦醇治疗6 个月后，衰弱指数得分显著下降，衰弱表型得到改善[21]。1 项长期随访研究发现，具有较高白藜芦醇摄入习惯的老年人群，在随访的前3年发生衰弱的风险较低[22]。此外，血管紧张素转换酶抑制剂对抗炎[23]和增加骨骼肌力量[24]具有良好疗效，因此成为衰弱治疗的候选药物。利用依那普利对老年衰弱小鼠进行治疗，结果表明与对照组相比，依那普利治疗后小鼠的衰弱指数得分显著降低[25]。此外，他汀类药物、激素、维生素D 衍生物等具有抗炎效果的药物，也被纳入衰弱防治的研究中。但是，由于结果不理想以及结果不一致等原因，目前尚无任何药物被批准用于衰弱治疗。

免疫衰老进程中的干细胞耗竭也是导致衰弱的重要原因之一。老年衰弱与循环中的间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）减少相关，且衰弱的许多临床表型也都涉及间充质组织。基于此，MSCs 的移植再生有望成为未来衰弱治疗的一种有效疗法。迄今为止，已有2 个临床试验研究了MSCs 移植在衰弱治疗中的作用。由Golpanian 等[26]主持的1 项I 期开放标记试验证实了异基因MSCs 移植在衰弱治疗中的安全性，并且显示出骨骼肌功能提高和炎症减轻的效果。在此基础之上，Tompkins 等[27]开展了随机、双盲、安慰剂对照II 期临床试验，再次证实了该疗法的安全性，同时治疗组的物理性能指标和炎症生物标志物均出现了显著的改善。MSCs 移植能够改善衰弱的一个重要机制是其调节免疫和抗炎的作用。MSCs 可通过多种方式对免疫进行调节：（1）抑制树突状细胞的成熟和抗原递呈能力；（2）抑制自然杀伤细胞的增殖和细胞毒；（3）对固有免疫应答进行负调控[28-30]；（4）抑制CD4+T 细胞、CD8+T 细胞和B 细胞的增殖与功能从而抑制适应性免疫应答[31]。此外，MSCs 可以与T 细胞和B 细胞直接接触，诱导调节性T 细胞和B 细胞产生并增强其功能；MSCs 还可以与单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞直接接触，促使单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞向抗炎表型分化[32]。MSCs 移植疗法在衰弱治疗中的应用虽已取得初步进展，但今后仍需在安全性确定以及治疗机制阐述等领域继续努力。

3 展望

在过去的几十年里，人们对于衰弱进程中的生理变化已有了相当深入的了解。然而衰弱的预防、诊断和治疗却进展甚微，这是由多种复杂原因造成的。目前衰弱的定义和各项指标并未标准化。一方面，标准化的缺乏可能造成衰弱患者的误诊、漏诊。另一方面，标准化的缺乏也在很大程度上影响了衰弱防治研究结果的准确性，严重阻碍了该领域的进展。此外，目前尚无高效准确的衰弱防治方法和筛选方式。现阶段对于衰弱治疗药物和防治方式的筛选与验证主要在动物模型中进行。然而由于衰弱动物模型造模时间长、造模具有偏向性、造模方式存在附加影响、物种之间存在差异等影响因素，衰弱防治方法和药物的研发进程被大大延迟。另外，衰弱是衰老进程中的一个结果分支，2 者在很大程度上具有重叠性，尤其是在表型和生化指标方面，这也为衰弱防治验证的有效性判定带来了影响。

免疫系统在衰弱的发生发展中扮演了重要角色，并且免疫细胞和免疫分子的检测在临床上具有取材方便、创伤小、检测快速、可连续性监测等优点。因此从免疫调控角度对衰弱进行研究和治疗方法的探索在未来将会成为老年衰弱研究的重要方向之一。针对目前所遇到的研究难点，今后在衰弱免疫调控方向的研究需要侧重于免疫调节机制的详细阐述，以及衰弱特异性免疫生物指标的探索，进而推动针对性靶点药物以及衰弱干预新方法的研发工作。我国的老年衰弱研究方兴未艾。在未来的研究中，应当结合我国国情，全面了解我国老年群体的衰弱现状，制定适合于我国老年人群的衰弱筛查、评估标准，结合我国传统学科开发有效的全新干预措施，建立完善的衰弱看护-治疗体系，从而实现健康老龄化、健康中国的国家战略目标。