王丹 盛忠兰 周洁刚 龙鼎德

【摘要】 目的：探究瑞芬太尼對切断自主神经兔血流动力学影响的机制。方法：选40只雄性新西兰白兔，由信封法均分为四组。V+R组：切断双侧迷走神经后，给予瑞芬太尼5 μg/kg;S+R组：切断双侧交感神经后，给予瑞芬太尼5 μg/kg;S组：切断双侧交感神经后，给予生理盐水;R组：分离双侧迷走神经与交感神经但不切断，给予瑞芬太尼5 μg/kg。分析各组T0、T1、T2心率数值及血清中乙酰胆碱、去甲肾上腺素含量。结果：T1时点，R组心率、乙酰胆碱含量均显著高于V+R组，去甲肾上腺素含量显著低于V+R组，差异均有统计学意义（P<0.05）;T2时点，R组心率显著低于V+R组，乙酰胆碱显著高于V+R组，差异均有统计学意义（P<0.05）。T0时点，R组乙酰胆碱、去甲肾上腺素含量均显著低于S+R组，差异均有统计学意义（P<0.05）;T1时点，R组心率显著低于S+R组，乙酰胆碱含量显著低于S+R组，差异均有统计学意义（P<0.05）。T0时点，S组去甲肾上腺素显著低于S+R组（P<0.05）;T2时点，S组乙酰胆碱含量显著低于S+R组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：瑞芬太尼可影响切断双侧交感神经大鼠，出现心率减慢、血压降低等症状，但切断双侧迷走神经组中去甲肾上腺素含量没有明显改变。

【关键词】 瑞芬太尼 自主神经 血流动力学 乙酰胆碱 去甲肾上腺素

[Abstract] Objective： To explore the mechanism of Remifentanil on hemodynamics in autonomic nerve cut off rabbits. Method： A total of 40 male New Zealand white rabbits were divided into 4 groups by envelope method; V + R group： after the bilateral vagus nerve was cut off， intravenous remifentanil was pumped 5 μg/kg; S + R group： After the bilateral sympathetic nerves were cut off， intravenous remifentanil was pumped 5 μg/kg; S group： After the bilateral sympathetic nerves were cut off， saline was pumped intravenously; R group： bilateral vagus nerves and sympathetic nerves were separated but not after cutting off， intravenous injection of remifentanil 5 μg/kg; analysis of heart rate values of T0， T1， T2 and serum acetylcholine and norepinephrine contents of each group. Result： At T1， the heart rate and acetylcholine of R group were significantly higher than those of V+R group， and norepinephrine was significantly lower than that of V+R group， the differences were statistically significant （P<0.05）; at T2， the heart rate of R group was significantly lower than that of V+R group， acetylcholine was significantly higher than that of V+R group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. At T0， acetylcholine and norepinephrine of R group were significantly lower than those of S+R group， the differences were statistically significant （P<0.05）; at T1， the heart rate of R group was significantly lower than that of S+R group， and acetylcholine was significantly lower than that of S+R group， the differences were statistically significant （P<0.05）. At T0， the norepinephrine of S group was significantly lower than that of S+R group（P<0.05）; at T2， the acetylcholine of S group was significantly lower than that of S+R group （P<0.05）. Conclusion： Remifentanil can cause slow heart rate and lower blood pressure in the bilateral sympathetic nerve test group. However， the plasma norepinephrine content in the bilateral vagus nerve test group has not changed significantly. It can be considered that remifentanils circulation inhibition the mechanism has nothing to do with sympathetic nerves.

[Key words] Remifentanil Autonomic nerve Hemodynamics Acetylcholine Norepinephrine

First-authors address： Ganzhou Peoples Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.24.005

在β受體激动剂中，瑞芬太尼的应用效果纯粹，见效快，临床应用广泛[1]。但多项研究认为，瑞芬太尼可引起许多并发症，如部分患者用药后，心律、血压方面出现心血管抑制效应[2-3]。目前，临床上尚未明确瑞芬太尼引起并发症的病理机制，多倾向于该机制可能有对血管内皮与非内皮依赖性作用，也可能有对神经系统作用[4]。但是，瑞芬太尼在围术期中应用风险较高[5]。因此本实验拟通过观察瑞芬太尼在新西兰兔中的应用效果，为临床用药提供科学参考。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 动物选择 选择40只新西兰白兔，均为雄性，且处于健康状态，体重2.0～2.5 kg。将新西兰白兔根据《实验动物饲养管理和使用指南》中喂养标准[6]，进行为期1周的喂养，随后由信封法分为4组，每组10只。V+R组：切断迷走神经+瑞芬太尼;S+R组：切断交感神经+瑞芬太尼;S组：切断交感神经+生理盐水;R组：保留迷走神经与交感神经+瑞芬太尼。

1.2 动物模型建立 实验前，本次实验所选兔模型均进行环境适应、自由进食等处理，记录1周内兔模型的体重。普通级饲养环境，设置环境温度22～24 ℃，相对湿度50%～60%。对实验及饲养环境进行定期消毒、通风，所有入选兔保持自由饮水与进食。实验时，固定兔模型，清除其右侧耳缘静脉处毛发，以方便测量;常规消毒麻醉;待新西兰兔麻醉后，接心电图，右上肢红色电极、左上肢黄色电极、左下肢绿色电极、右下肢黑色电极，选择标准Ⅱ导联监测心电图变化;清理兔模型颈部皮毛并消毒，仔细分离主气管，切开气管，置入3.5～4.0 mm小儿气管导管（不带套囊），连接机械通气，术中维持麻醉;于气管两侧仔细分离可见颈总动脉并固定，于左侧颈总动脉行置管术，连接直接动脉测压装置监测动脉血压。V+R组：分离双侧颈总动脉鞘，在颈总动脉旁可见迷走神经和减压神经，分离并固定，同时切断双侧迷走神经后，给予瑞芬太尼[生产厂家：宜昌人福药业有限责任公司生产，批准文号：国药准字H20030200，规格：1 mg（以C20H28N2O5计）]5 μg/kg;S+R组：切断双侧交感神经后，给予瑞芬太尼5 μg/kg;S组：切断双侧交感神经后，给予0.9%氯化钠注射液（生产厂家：杭州民生药业有限公司生产，批准文号：国药准字H33021575，规格：500 mL︰45 g）;R组：分离双侧迷走神经与交感神经但不切断，给予瑞芬太尼5 μg/kg。四组均持续用药1周。

1.3 标本采集和处理 四组模型经1%戊巴比妥钠（生产厂家：南昌乐赛生物科技有限公司，批准文号：国药准字H831053，规格：5 g）麻醉后（T0）时刻自颈总动脉置管处抽取动脉血4 mL，均分为两份，各2 mL，离心血清并检测。各组T1（拔管时）、T2（拔管后5 min）时间点的标本采集及处理同T0时间点。记录各组T0、T1、T2时间点心率。

1.4 观察指标 记录各组T0、T1、T2心率数值，测定各组T0、T1、T2时间点血清中乙酰胆碱、去甲肾上腺素含量。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 V+R组与R组各时点心率、乙酰胆碱含量、去甲肾上腺素含量比较 T0时点，R组心率、乙酰胆碱含量、去甲肾上腺素含量与V+R组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。T1时点，R组心率、乙酰胆碱含量均显著高于V+R组，去甲肾上腺素含量显著低于V+R组，差异均有统计学意义（P<0.05）。T2时点，R组心率显著低于V+R组，乙酰胆碱含量显著高于V+R组，差异均有统计学意义（P<0.05）;R组与V+R组去甲肾上腺素含量比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 S+R组与R组实验兔各时点心率、乙酰胆碱含量、去甲肾上腺素含量比较 T0时点，S+R组与R组心率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;R组乙酰胆碱、去甲肾上腺素含量均显著低于S+R组，差异均有统计学意义（P<0.05）。T1时点，R组心率显著低于S+R组，乙酰胆碱含量显著低于S+R组，差异有统计学意义（P<0.05），两组去甲肾上腺素含量对比差异无统计学意义（P>0.05）。T2时点，R组心率、乙酰胆碱含量、去甲肾上腺素含量与S+R组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 S+R组与S组各时点心率、乙酰胆碱含量、去甲肾上腺素含量比较 T0时点，S+R组与S组心率、乙酰胆碱含量比较，差异均无统计学意义（P>0.05），S组去甲肾上腺素含量显著低于S+R组，差异有统计学意义（P<0.05）。T1时点，两组心率、乙酰胆碱、去甲肾上腺素比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。T2时点，S组心率、去甲肾上腺素含量与S+R组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），乙酰胆碱含量显著低于S+R组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

在临床麻醉镇痛类药物中，瑞芬太尼具有超短效特质，属于阿片类药物，药物分子进入人体后，代谢对人体肝肾组织无明显影响[7]。药代动力学显示，该药物分布过程迅速，临床应用优势显著[8]。但多项临床研究显示，瑞芬太尼作为阿片类药物，也具备引起相关不良反应的特性[9-11]。

临床静脉麻醉药物的应用，会影响正常的自主神经系统功能，使交感神经与迷走神经间的制约机制出现紊乱，体现在人体心脏传导系统中，则为心动过缓、低血压等[12]。本研究结果显示，T0时点，R组心率、乙酰胆碱、去甲肾上腺素与V+R组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;T1时点，R组心率、乙酰胆碱含量显著高于V+R组，去甲肾上腺素显著低于V+R组，差异均有统计学意义（P<0.05）。T2时点，R组心率显著低于V+R组，乙酰胆碱含量显著高于V+R组，差异均有统计学意义（P<0.05）;R组与V+R组去甲肾上腺素含量比较，差异无统计学意义（P>0.05）。推断该药物在心脏传导机制方面与交感神经功能无关。多项研究指出，一般情况下，交感神经与迷走神经处于动态平衡状况下，当失去迷走神经制约后，交感神经功能突出[13-15]。在破坏迷走神经与交感神经作用机制后，突出迷走神经，血清中乙酰胆碱含量升高，促使心功能产生变化[16]。结合心率变化，可得出该药物可刺激神经末梢释放乙酰胆碱，使得兔模型出现循环抑制。本研究結果表明，V+R组与S+R组分别切断双侧迷走神经或交感神经后，注射该药物均可观察到兔心率减慢和血压降低的现象，同时S+R组的乙酰胆碱含量明显增加，而各组去甲肾上腺素值并无明显变化。张浩[17]指出，腹腔镜手术患者应用七氟烷复合瑞芬太尼进行麻醉的效果优于异丙酚复合瑞芬太尼，可稳定患者机体的血流动力学。这一观点表明瑞芬太尼与血流动力学存在一定影响，本次研究在临床应用中具有一定参考价值，该观点也与临床多位医者研究观点相同[18-20]。

综上所述，瑞芬太尼在切断双侧交感神经大鼠的心率减慢、血压降低等症状中具有影响性，增加乙酰胆碱含量，但对去甲肾上腺素含量无明显影响。

参考文献

[1]宫风山，陈丽.术中持续泵注舒芬太尼对术后镇痛效果的影响[J].中国药物与临床，2016，16（4）：565-566.

[2]杨祖悌.地佐辛和小剂量瑞芬太尼抑制全身麻醉拔管期间心血管反应的临床研究[J].河南外科学杂志，2016，42（1）：118-119.

[3]许梅，唐伟.瑞芬太尼靶控输注抑制气管拔管期循环反应半数有效浓度的测定[J].现代医学，2017，45（11）：1646-1649.

[4]王跃斌，孙广运.小剂量瑞芬太尼在全麻后抑制气管拔管心血管反应的临床效果分析[J].临床合理用药杂志，2016，9（8）：32-33.

[5]贾晓鹏，马盼盼，顾世召，等.右美托咪定复合异丙酚和瑞芬太尼在重度烧伤患者围手术期麻醉中的应用[J].中华烧伤杂志，2016，32（11）：692-694.

[6]美国《实验动物饲养管理和使用指南》修订委员会.实验动物饲养管理和使用指南[M].8版.上海：上海科学技术出版社，2012：85.

[7]刘金龙，夏武香，卓明，等.不同药物联合瑞芬太尼麻醉对食管癌根治术患者炎症反应及肺功能的影响比较[J].中国医学创新，2016，13（29）：34-37.

[8]杨定，田毅，田国刚.预防瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏的处理措施[J].国际麻醉学与复苏杂志，2018，39（8）：784-788.

[9]许波，李筱，汪小海，等.应用右美托咪定联合芬太尼滴鼻功能性鼻内镜鼻窦手术术后的临床效果[J].重庆医学，2016，45（36）：5163-5165.

[10]刘冲，董龙，张德利，等.右美托咪定与瑞芬太尼静脉复合对臂丛阻滞下老年肩关节镜手术VAS评分、BIS值及不良反应的影响[J].解放军预防医学杂志，2018，36（6）：44-45.

[11]杨智斌，沈江涌，米克德，等.右美托咪定复合瑞芬太尼在烧伤重症监护病房中清醒非插管患者换药时的应用研究[J].中华烧伤杂志，2018，34（10）：707-713.

[12]邵兆军，王迎虎.不同剂量羟考酮对全麻术后早期瑞芬太尼痛觉过敏的影响[J].中国中西医结合外科杂志，2019，25（4）：456-459.

[13]陆海源，苏迪，张洁，等.电刺激大鼠耳廓对心脏迷走神经的调节作用及其神经机制[J].中华物理医学与康复杂志，2019，41（6）：401-406.

[14]陈荣华，肖迎春.头痛宁胶囊对紧张性头痛模型大鼠神经递质的影响[J].中医杂志，2016，57（21）：1869-1872.

[15]魏书玲.星状神经节阻滞术联合黛力新治疗慢性紧张性头痛的临床观察[J].中国实用医药，2016，11（27）：230-232.

[16]马柳一，尹玉洁，位庚，等.慢性心衰大鼠下丘脑室旁核瞬时外向钾通道蛋白Kv4.2和Kv4.3低表达促进肾交感神经兴奋性[J].中国病理生理杂志，2016，32（3）：522-526.

[17]张浩.腹腔镜手术患者应用七氟烷或异丙酚复合瑞芬太尼麻醉的临床观察[J].中国医学创新，2019，16（5）：156-159.

[18]高金蓉，付武昌.舒芬太尼联合瑞芬太尼全身麻醉对行腹部手术的高龄患者血流动力学、应激反应及镇痛效果的影响[J].中国药房，2016，27（23）：3276-3278.

[19]王韬甫，宋志冰，刘宿平，等.瑞芬太尼复合右美托咪定在心脏手术中的麻醉效果及对血流动力学的影响[J].现代生物医学进展，2016，16（31）：6107-6109.

[20]牛学功，刘金升，熊军.瑞芬太尼控制性降压对鼻内窥镜手术患者血流动力学及脑血氧饱和度的影响[J].中国医药，2017，12（5）：778-781.

（收稿日期：2020-01-25） （本文编辑：程旭然）