尿酸性肾病中医分型与氧化应激指标的相关性研究

2020-11-02相晓波刘兰英陶庆春

世界中医药 2020年12期

相晓波刘兰英陶庆春

摘要目的：探讨尿酸性肾病中医分型与氧化应激相关性。方法：采用回顾性分析方法对2017年12月至2019年9月北京中医药大学第三附属医院收治的尿酸性肾病患者105例进行研究，选择同时期正常健康者105例作为对照，参考《中药新药临床研究指导原则》将105例尿酸性肾病和临床常见证型相结合，分成脾肾气虚18例、气阴两虚证19例、肝肾阴虚16例、阴阳两虚12例、湿热蕴结19例、瘀血阻滞17例、痰浊内阻13例，均在入院次日清晨空腹抽取静脉血，检测氧化应激氧化应激、肾功能损害指标，比较不同组别在氧化应激指标含量水平变化情况，比较中医分型和氧化应激、肾功能损害指标水平变化。结果：1）尿酸性肾病组总抗氧化能力（T-ACO）、晚期蛋白氧化物（AOPP）、血清丙二醇（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）含量水平分别为（19.45±3.42）U/mL、（42.45±3.53）μmol/L、（4.52±1.23）nmol/L、（76.78±5.64）U/mL，正常对照组则分别为（10.76±1.31）U/mL、（20.84±1.28）μmol/L、（2.13±0.76）nmol/L、（130.85±16.75）U/mL，尿酸性肾病组T-ACO、AOPP、MDA较正常对照组显著偏高，SOD显著偏低（P<0.05）。2）虚证中阴阳两虚证SOD含量上较其他证型均偏低，而MDA、T-AOC、AOPP、胱抑素C（CysC）、β2微球蛋白、尿微量白蛋白（UMALB）、蛋白尿发生率则较其他证型均偏高，差异均有统计学意义（P<0.05），实证中瘀血阻滞证SOD含量较其他证型均偏低，而MDA、T-AOC、AOPP则较其他证型均偏高，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：尿酸性肾病中医分型的阴阳两虚证、瘀血阻滞证氧化应激水平、肾损害指标均显著升高，可结合该实验室检查进行临床干预。

关键词尿酸性肾病;总抗氧化能力;晚期蛋白氧化物;丙二醇;超氧化物歧化酶;肾损害;陰阳两虚证;瘀血阻滞证

Abstract Objective：To explore the correlation between TCM classification and oxidative stress of uremic acid nephropathy.Methods：A retrospective analysis was used to analyze 105 cases of uremic acid nephropathy from December 2017 to September 2019，and 105 cases healthy people at the same period of were selected as the control group.Referring to Guidelines for Clinical Research on New Drugs of Traditional Chinese Medicine and combining 105 cases of uric acid nephropathy with common clinical syndromes，105 cases of uremic acid nephropathy were divided into 18 cases of qi deficiency of spleen and kidney，19 cases of deficiency of both qi and yin，16 cases of yin deficiency of liver and kidney，12 cases of deficiency of both yin and yang，19 cases of accumulated dampness-heat，17 cases of blood obstruction and stagnation，and 13 cases of phlegm and turbid internal obstruction.Venous blood was drawn on an empty stomach in the early morning of the day after admission to the hospital to detect oxidative stress and renal function damage indicators.The changes of oxidative stress indicators in different groups were compared，and the changes of TCM classification，oxidative stress and renal function damage indicators were compared.Results：1）The total antioxidant capacity （T-ACO），advanced protein oxide （AOPP），serum propylene glycol （MDA），and superoxide dismutase （SOD） levels in the uric acid nephropathy group were （19.45±3.42） U/ mL，（42.45±3.53） μmol/L，（4.52±1.23） nmol/L，（76.78±5.64） U/mL.The normal control group was （10.76±1.31） U/mL，（20.84±1.28） μmol/L，（2.13±0.76） nmol/L，（130.85±16.75） U/mL，T-ACO，AOPP，MDA in uric acid nephropathy group were significantly higher than normal control group，SOD was significantly lower （P<0.05）.2）The SOD content of deficiency of both yin and yang in deficiency syndrome was lower than other syndromes，while MDA，T-AOC，AOPP，Cystatin C （CysC），β2 microglobulin，Urine Microalbumin （UMALB），protein incidence of urine was higher than other syndrome types，and the difference is statistically significant （P<0.05）.The empirical evidence of blood stasis block SOD content was lower than other syndrome types，while MDA，T-AOC，AOPP were higher than other syndrome types，and the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion：The indexes of oxidative stress and of renal damage in the TCM syndrome classification of both deficiency of yin and yang and stasis syndrome of uric acid nephropathy are significantly increased，which can be combined with the laboratory examination for clinical intervention.

Keywords Uric acid nephropathy; Total antioxidant capacity; Advanced protein oxide; Propylene glycol; Superoxide dismutase; Kidney damage; Deficiency of both yin and yang; Stasis syndrome

中图分类号：R692;R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.12.031

尿酸性肾病又称为痛风性肾病，其发病原因是尿酸生成过多引起高尿酸血症，过度沉积侵袭肾脏，引起肾脏损害。该疾病高发人群为老年男性和绝经期女性，其病因有遗传、生活方式，如喜好抽烟酗酒和摄入高嘌呤食物等，同时和生活环境息息相关，如沿海地区因摄入海鲜多，机体难以代谢高嘌呤，出现尿酸增高，引起痛风，日久侵犯肾脏所致。该疾病早期表现为肾损害症状，如尿液色泽、量、质地等改变，伴有腰痛、关节疼痛等。早期肾损害，若不规范治疗则容易进展为尿毒症[1]。报道[2]称，尿酸性肾病发病机制主要是机体氧化应激造成血管通透性下降，血流减缓，而高尿酸血症本身炎性反应重，尿酸盐结晶可激活NLRP3炎性反应小体，造成白细胞介素等中性粒细胞浸润和组织重塑，致使沉积部位炎性反应损伤，引起肾间质炎性反应。同时高尿酸会刺激肾脏动脉发生病理学改变，可通过COX-2作用引起血管平滑肌增殖反应。同时尿酸能减少NL合成，激活氧化應激反应，引起血管内皮功能紊乱，致使全身系统性肾血管阻力增加。目前西医在治疗上以降低尿酸、抗氧化应激，抑制炎性反应为主，但难以改善肾功能损害的进展。而中医则强调整体论治和辨证论治，中医将此病归属为“关格”“虚劳”等范畴，为本虚标实证，因先天禀赋不足，正气虚弱，后感受外邪等引起气血、津液和五脏六腑紊乱[3]。基于以上理论，本次研究通过观察尿酸性肾病中医分型和氧化应激指标相关性，以期更好治疗尿酸性肾病。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用回顾性分析方法对2017年12月至2019年9月北京中医药大学第三附属医院收治的尿酸性肾病患者105例作为研究对象，其中男83例，女22例;年龄16～75岁，平均年龄（46.83±6.71）岁;病程8个月至6年，平均病程（2.13±0.35）年;疼痛视觉模拟评分（VAS）为3～8分，平均（5.13±0.78）分。选择同时期正常健康者105例作为对照，其中男85例，女20例;年龄18～74岁，平均年龄（47.18±6.28）岁，2组在性别、年龄方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准尿酸性肾病西医诊断标准参考《肾脏病学》进行，表现为尿蛋白>150 mg/d或尿蛋白>1+，尿RBC>3个/HP，尿WBC>5个/HP，血清肌酐>115 μmol/L。中医诊断标准参考2008年中华医学会肾病分会制定的《尿酸性肾病诊断、辨证分型及疗效评定》进行。共7个临床分型：1）脾肾气虚：主症为表现为倦怠乏力、腰膝酸软，次症下肢肿胀，口不渴，小便多，舌淡红，苔薄，脉细。2）气阴两虚证：主症气短无力，次症为手足心热、身体低热、筋脉拘急，小便频数，舌质红，体胖大，脉弦细。3）肝肾阴虚：主症为头晕耳鸣，视物不清，次症为五心烦热、腰酸背痛，肌肤麻木不仁，小便黄赤，舌红少苔，脉细弦。4）阴阳两虚：主症为关节疼痛且红肿，手足心热，次症为畏寒肢冷、潮热盗汗，小便多，舌淡白，脉润，有齿痕，脉细沉。5）湿热蕴结：主症为肢体困重、次症为咽喉肿胀疼痛，小便黄赤，灼热，大便黏滞不爽，舌质红，苔黄腻，脉濡数。6）瘀血阻滞：主症为刺痛，但痛处固定，腹部青筋外露。次症为面色黝黑，肌肤甲错，肢体屈曲不利，舌质紫暗或有瘀点，瘀斑，脉涩。7）痰浊内阻：主症为肢体困倦乏力，屈伸受限，次症为头重昏重，口干不欲饮，胸脘痞闷，舌质淡胖，苔白，脉滑或弦。

1.3 纳入标准 1）符合上述1.2的诊断标准的患者;2）年龄18～75岁之间者;3）依从性好，没有参与其他临床研究者。4）对本研究知情同意，并签署知情同意书者[4-6]。

1.4 排除标准 1）因其他疾病原因引起尿酸升高者;2）预计半年内会出现心肌梗死、脑出血等重症者;3）有急性肾功能恶化因素者;4）妊娠或哺乳期妇女。

1.5 观察指标采集患者及健康对照者静脉血，在清晨空腹状态下抽取5 mL，3 000 r/min下离心10 min，取上层清液。检测氧化应激指标总抗氧化能力（T-ACO）、晚期蛋白氧化物（AOPP）、血清丙二醇（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和肾损害指标胱抑素C（CysC）、β2微球蛋白、尿微量白蛋白（UMALB）含量，MDA采用硫代巴比妥酸比色法，T-AOC采用比色法，SOD采用羟胺测定法，余指标均采用酶联免疫吸附法进行。试剂均由上海艾日成科技有限公司提供。蛋白尿则以尿液分析为准。在中医分型上，入院时在安静状态下，由2名副主任医师以上职称的临床中医师采集患者舌脉象，并详细询问病史进行辨证论治和中医分型，辨证的一致性检测为r=0.82。分型严格参考《中药新药临床研究指导原则》规范制定标准进行。

1.6 统计学方法建立数据库，设逻辑检错和调查员双录入，减少系统误差，采用SPSS 19.0统计软件对研究数据进行统计分析，将相关因素调查统计的内容作为变量，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者氧化应激指标比较尿酸性肾病组T-ACO、AOPP、MDA较正常对照组显著偏高，SOD显著偏低（P<0.05）。见表1。

2.2 中医证型和氧化应激相关性比较 105例尿酸性肾病经中医辨证有虚证65例，实证40例;虚证中阴阳两虚证SOD含量上较其他证型均偏低，而MDA、T-AOC、AOPP则较其他证型均偏高，差异均有统计学意义（P<0.05），实证中瘀血阻滞证SOD含量上较其他证型均偏低，而MDA、T-AOC、AOPP则较其他证型均偏高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2、表3。

2.3 中医证型和肾损害相关性比较虚证中阴阳两虚证的CysC、β2微球蛋白、UMALB含量、蛋白尿发生率较其他证型均偏高，差异有统计学意义（P<0.05），实证中瘀血阻滞证SOD含量上较其他证型均偏高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4、表5。

3 讨论

有报道称，尿酸性肾病在临床症状上表现为夜尿增多，面色无华，四肢倦怠乏力，舌质紫暗无光泽，肢体沉重感明显等，胃纳差等[7-8]。夜间尿多从中医角度分析，肾主水，若肾虚则对水固摄无力，侵犯肢体则肿胀沉重，水影响气机上行则无华。现代医学认为该病是肾小管重吸收力弱，出现器质性病变，且伴有脾气虚弱表现，如面色无华，体倦乏力等。结果显示，在本虚证型上以阴阳两虚最常见，这和多数医家观点一致，表现为本虚标实证，本虚责于脾肾，实责于瘀血、血热，因尿酸性肾病责于脾肾虚弱无力，脾为气血生化之源，肾为封藏之本，气虚无法鼓动血液循环，不能滋润脏腑，日久则耗伤津液，或肾气虚弱收涩无力，脏腑功能失调，中以血瘀阻滞证最常见，因气血虚弱、血热、水液内停等均会造成瘀血阻滞，瘀血贯穿疾病始终[9]。

结果显示，在肾损害指标和中医证型相关性中，阴阳两虚证、瘀血阻滞证在蛋白尿、血清胱抑素C、β2微球蛋白、尿微量白蛋白和以上2种证型中含量最高。结合多数报道，我们认为尿酸升高会被吞噬细胞吞噬形成吞噬小体，细胞破裂，释放出组织蛋白酶B，若机体无法吞噬则会形成细胞微管，激活NALP3[10]。而尿酸性肾病在早期蛋白尿难以检测出来，即使到后期大量蛋白尿也较少出现。CysC广泛存在人体组织和体液中，但比利恒定，很好出现大幅度变化，其由122个氨基酸残基组成半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在近曲小管中重吸收，肾小球中被清除，是体现肾小球滤过率变化的内源性标志物[11-12]。β微球蛋白是肾脏受到损害敏感指标，主要是体现肾小管功能，二者为正相关。尿微量白蛋白反映肾小球滤过屏障，说明其通透性情况，二者也为正相关[13]。

SOD是体现机体过氧自由基能力的敏感指标，是维持机体正常生理过程中重要物质，和肿瘤、机体退变等紧密相关[14]。SOD可将H2O转化为双原因子，从而充分发挥氧化反应，当出现氧化反应时能从线粒体中大量释放，发挥抗氧化作用，能修复机体损伤，可改善自由基状态[15]。MDA为膜脂过氧化物产物，其水平高则细胞膜损伤严重，二者正相关，可体现肾功能损伤情况。而就尿酸性肾病而言，氧化应激时肾小球足细胞产生大量活性氧自由基和炎性反应转录因子作用于肾小球基底膜，造成肾小球滤过受限，屏障通透性下降，机体氧化应激受限，蛋白尿形成[16-17]。AOPP是各种蛋白质氧化终末产物，能介导机体炎性反应因子释放，引起蛋白质过氧化损伤[18]。T-AOC代表机体对氧自由基酶性和非酶性清除能力。结果显示，SOD在阴阳两虚证、瘀血阻滞证中含量最低，而在MDA、T-AOC、AOPP則含量最高，这说明以上证型氧化水平最明显。

综上所述，尿酸性肾病中医证型和氧化应激紧密相关，阴阳两虚型、瘀血阻滞型患者在氧化应激水平上明显升高，在SOD上下降明显，这和报道认为氧化应激参与炎性反应，尿酸也能通过超氧阴离子转运系统渗透到血管平滑肌纤维，激活多种信号转导通路，从而介导炎性反应表达[19]。且氧化应激水平和肾功能损害也存在一定相关性，但本次研究未进行相关性比较，这是本次研究缺陷，且每个分型中是否和氧化应激存在关联性，能否根据氧化应激指标来推断中医分型，这在本次研究中仅阴阳两虚型、瘀血阻滞型有充分体现，其他分型未得到体现，有待进一步探讨。

参考文献

[1]胡宗华.黄芪消渴方联合前列地尔治疗气阴两虚型糖尿病肾病的疗效及对血管内皮、氧化应激的影响[J].糖尿病新世界，2019，12（17）：1-2.

[2]郭丽芳，孟皓波，高爱华，等.不同分期的糖尿病肾病病人炎性因子及氧化应激指标的变化及意义研究[J].内蒙古医科大学学报，2019，41（4）：370-373.

[3]张泉，周奕奕，樊星，等.高浓度尿酸对肾小球内皮细胞氧化应激及炎症反应的影响[J].山东医药，2018，58（48）：49-52.

[4]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[S].北京：中国医药科技出版社，2002：212-214.

[5]王沁园.慢性肾脏病与高尿酸血症的临床特征及危险因素的相关性研究[D].兰州：兰州大学，2019.

[6]刘青，江力勤，赵圣刚.高尿酸血症的氧化应激反应与心血管疾病的关系[J].临床医药文献（连续型电子期刊），2018，5（91）：193-194.

[7]丁兆政，李爱民，孙勇.同型半胱氨酸、尿酸与高血压性脑出血的相关性研究进展[J].卒中与神经疾病，2018，25（5）：611-613，619.

[8]陈美慧.尿酸性肾病的中医思辨与防治[A].中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会.中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会2018年学术年会论文摘要汇编[C].中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会：中国中西医结合学会，2018：1.

[9]胡文娅.高尿酸血症患者褪黑素水平与氧化应激相关性分析[D].南充：川北医学院，2018.

[10]杨丽娇.尿酸对血管内皮细胞氧化应激反应及对细胞的损伤作用研究[J].临床医药文献（连续型电子期刊），2018，5（31）：185.

[11]祝开思，张彩香.慢性尿酸性肾病发病机制研究现状[J].中国糖尿病杂志，2017，25（10）：950-952.