田启航 李杰

摘要 细胞焦亡是一种能产生炎性反应并引发细胞膜破裂、溶解的新型死亡方式。该死亡方式依赖于半胱氨酸蛋白酶家族1的启动，以致炎性反应小体在病原体的反应下聚集，从而发生焦性细胞死亡。焦亡的细胞在形态学、生物学、基因学特征上与传统的细胞死亡方式均有明显的不同。细胞焦亡已被发现参与多种人类疾病进程，而在肿瘤发生发展中扮演的角色也引起高度关注。因此，细胞焦亡发生机制及传导通路的研究，将为肿瘤的防治提供重要的治疗策略。本文基于细胞焦亡的生物学特征和信号传导通路，以及焦亡与传统细胞死亡方式的区别，结合中医药在肿瘤中应用特点，为探索中医药治疗肿瘤的新策略提供了理论依据。

关键词 细胞焦亡;细胞凋亡;中医药;肿瘤炎性微环境;机制;炎性反应;细胞打孔蛋白D

Abstract Pyroptosis is a new type of cells death，which leads to inflammation reaction and triggers cell membrane rupture and dissolution.This pattern of cells death depends on the launching of Caspase-1，which causes the inflammasome to aggregate in response to pathogens，leading to pyroptosis.In morphology，biology and gene，the cells with pyroptosis are different from the death method of traditional cells.Pyroptosis has been found to be involved in many disease processes in buman beings，and its role in the occurence and development of tumor is of great concern.Therefore，the study on the pathogenesis and conduction pathway of pyroptosis will provide an important therapeutic strategy for the prevention and treatment of tumors.In this paper，based on the biological characteristics and signal transduction pathways of pyroptosis，as well as the differences between the pyroptosis and the traditional cells apoptosis，combined with the application characteristics of traditional Chinese medicine in tumors，a theoretical basis for exploring new strategies for traditional Chinese medicine treatment of tumors is provided.

Keywords Pyroptosis; Apoptosis; Traditional Chinese medicine; Inflammatory tumor microenvironment; Mechanism; Inflammatory reaction; GSDMD

中图分类号：R273文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.12.030

目前研究较为成熟的细胞死亡方式有自噬、坏死与凋亡3种。其中凋亡与自噬属于程序性死亡。程序性死亡是指由细胞内相关基因调控的细胞主动而有序的死亡方式，其对机体内免疫系统正常功能的发生和发展起到至关重要的作用[1]。是机体免疫自稳的重要部分，能肃清对机体无用或有害的细胞。近年来发现的一种新的促炎性反应、由Gasdermin介导的程序性细胞死亡方式——细胞焦亡。其特征在于孔道的形成，质膜破裂，细胞内容物和促炎性反应递质进入细胞间质，导致炎性反应和细胞死亡[2]。2000年Brennan等[3]首次在鼠伤寒沙门氏菌感染的巨噬细胞中发现细胞焦亡，并伴有Caspase-1的表达增高。

细胞焦亡可以由多种内源及外源性危险因素所触发，其信号转导途径可分为Caspase-1依赖的细胞焦亡途径和Caspase-4/5/11依赖的细胞焦亡途径[4-5]。近年来，研究者发现细胞焦亡遍及中枢神经系统、心血管系统、肾脏疾病、免疫性疾病、感染性疾病、及肿瘤性疾病的发生发展中。并有研究表明中药在干预细胞焦亡通路上有一定优势。本文就细胞焦亡发生的分子机制及其与肿瘤疾病的研究进展进行探讨。

1 细胞焦亡的形态学特征及分子机制

1.1 形态学特征 细胞焦亡的形态学特征是在质膜细胞中形成孔洞，细胞肿胀和膜破裂，造成大量胞质内容物的渗漏[6]。当发生细胞焦亡时，质膜会出现破裂形成1.1～2.4 nm的小孔[7]，破坏细胞质离子梯度，细胞发生渗透性肿胀，胞内物质（如炎性反应因子、乳酸脱氢酶等）流出，因此能够穿透破损细胞膜的细胞染料（如溴化乙锭）可以嵌入细胞和DNA，使其染色阳性[8-9]。焦亡细胞由一种未知的核苷酸内切酶介导而降解染色体DNA，其细胞膜破裂以及染色质DNA降解均依赖于Caspase-1的激活[7]。

1.2 细胞焦亡的分子机制

1.2.1 Caspase家族是细胞焦亡中重要的上游蛋白  Caspase家族成员是一组存在于胞质溶质中的半胱氨酸蛋白酶，可以利用半胱氨酸（Cys）侧链切割含有天冬氨酸（Asp）的多肽底物，選择性地对多种信号转导途径中的蛋白质进行高效切割。Caspase调节多种生物过程，如程序性细胞死亡，炎性反应，细胞分化、增殖和运动，以及我们所研究的细胞焦亡。

1.2.2 GSDMD是细胞焦亡的直接和最终执行蛋白  人GSDM蛋白是一类具有Gasdermin结构域的蛋白家族，包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（又称DFNA5）及DFNB59共6个家族成员，之间具有45%的序列同源性[10]。GSDMA及GSDMB位于人第17号染色体，主要表达于胃肠道细胞，与哮喘及炎性反应性肠病等免疫性疾病有关。GSDMC及GSDMD位于人第8号染色体，其中GSDMC主要表达于胃、食管及脾脏，与肿瘤的发生发展密切相关;GSDMD主要介导细胞焦亡，参与炎性反应，可能是一种抑癌基因[11]。GSDME在皮肤和胃肠道上皮细胞中以组织高度分化的特异性方式表达。相关报道[12]称GSDME在胃、结肠和乳腺癌中扮演着假定的抑癌基因的角色。

GSDMD目前是GSDM蛋白家族中研究最多、机制研最完整的一种细胞焦亡相关蛋白，具有与疾病相关的特征，被鉴定为炎性Caspase的共有底物和焦亡的基本递质。主要通过依赖Caspase-1的经典细胞焦亡途径，以及依赖Caspase-4/5/11的非经典细胞焦亡途径，诱导细胞发生焦亡。Lorenzo Sborgi等[13]通过体内外试验，描述GSDMD在活体肝细胞和体外的功能。在体内，GSDMD是形成质膜孔的关键，Caspase-1裂解GSDMD的N-末端片段能迅速定位到巨噬细胞的膜部分。在体外，Caspase-1裂解重组的GSDMD的N-末端片段，与脂质体紧密结合，形成大的渗透性孔隙。故GSDMD是细胞焦亡的直接和最终执行蛋白。

1.2.3 炎性反应小体是细胞焦亡的起始触发点 炎性反应小体是细胞内的一种大型多蛋白复合物，由细胞内模式识别受体、凋亡相关斑点样接头蛋白和Caspase-1前体3部分组成。识别受体包括NOD样受体家族（NLRs）的NLRP1、NLRP3、IPAF及HIN200家族的细胞质DNA传感器黑色素瘤缺乏因子2[14-15]，作为机体固有免疫系统的感受器，能够识别不同病原体的分子模式，包括外源性病原相关分子模式（PAMPs）和内源性损伤相关分子模式（DAMPs）。再通过接头分子——凋亡相关斑点样蛋白（Apoptosis-associated Speck-like Protein Containing CARD，ASC），激活效应分子，如Caspase-1，促进炎性反应因子（如IL-1β）成熟，参与细胞炎性反应，调节固有免疫。NLRP3作为炎性体，在焦亡过程中的主要作用是活化Caspase-1前体，在细胞质内自动加工形成异源二聚体，并进一步形成具有活性的四聚体Caspase-1[16]。

NLRP3炎性反应小体是目前研究最多、具有广泛激活剂的炎性反应小体，可被细菌（如金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌）、真菌（如白色念珠菌、烟曲霉菌）、病毒（如流感病毒、丙肝、脑心肌炎病毒）、寄生虫（如曼氏血吸虫、屋尘螨）等病原微生物活化[17]。NLRP3复合物主要在炎性反应刺激触发后的免疫细胞尤其是抗原提呈细胞（APCs）和炎性反应细胞中表达，包括巨噬细胞、树突状细胞、脾脏中性粒细胞和单核细胞[18]。NLRP3包含配体感应和自身调节的富含亮氨酸重复序列（LRRs结构域）;介导NLR寡聚化的核苷酸结合寡聚化结构域（NACHT）;以及调节下游信号传导的N端PYD结构域[19]。NLRP3的PYD结构域能与ASC的PYD结构域结合，通过ASC的接头作用招募并激活Caspase-1[20]。机体受到外来刺激时，NLRP3与ASC结合，并募集Caspase-1前体组装NLRP3炎性反应小体，同时活化Caspase-1，诱导细胞发生焦亡。

1.2.4 信号传导途径 如上文所述，细胞焦亡途徑分为经典的Caspase-1依赖的和Caspase-4/5/11依赖的信号传导途径。2种途径的细胞形态学类似，Caspase-1依赖的细胞焦亡途径主要通过模式识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRRs）、Caspase-1前体和凋亡相关斑点样蛋白（ASC）组合成的炎性复合物，激活Caspase-1前体，活化炎性因子（IL-1β、IL-18）。被激活的Caspase-1可以裂解GSDMD蛋白，将具有诱导焦亡活性的GSDMD-N端从GSDMD-C端释放出来，解除自身结构抑制，最终导致了细胞肿胀破裂、炎性因子释放等生物学效应。Caspase-4/5/11依赖的非经典信号传导途径是由细菌脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）直接结合Caspase-4/5/11的CARD结构域并激活Caspase4/5/11，活化的Caspase-4/5/11一方面通过切割泛连接蛋白1通道（Pannexin-1）导致ATP释放，激活对ATP敏感的P2X7膜通道，破坏细胞膜完整性，使细胞内K+外流[21]，激活NLRP3促成IL-1β的释放及Caspase-1的活化。另一方面活化的Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11可直接切割GSDMD，暴露其N端结构功能域，使细胞膜形成微孔，膜通透性发生改变，细胞肿胀、破裂，诱导细胞焦亡[22]。

2 细胞焦亡与传统死亡方式的区别

细胞凋亡是基于Caspase-3/6/7介导的、由基因调控的、自主程序性死亡方式。从形态学方面分析，其细胞膜保持了完整性，细胞体积缩小，细胞器皱缩、胞质分叶状突起并形成凋亡小体，细胞并不溶解。从基因学方面分析，DNA发生片段化，降解为180～200 bp及其整数倍的片段[23-25]。坏死是一种被动过程，细胞结构完全溶解、破裂，细胞内容物释放到细胞外，会引起炎性反应。其DNA随机降解，且降解不够彻底。

细胞焦亡则是基于这2种死亡方式，其焦亡细胞的形态结构类似于细胞坏死，发生细胞膜的破裂，细胞内容物释放到胞膜外引起局部的炎性反应。不同于坏死，其细胞核DNA片段化。而与凋亡相比，它的发生依赖于Caspase-1的激活，而在细胞凋亡中起重要作用的Caspase-3并不参与其中。细胞焦亡的细胞发生肿胀变形，内容物外溢，细胞发生溶解产生炎性反应，这些是凋亡不具备的。

细胞自噬是由于营养缺乏或激素诱导所产生的一种自主的、程序性的细胞死亡方式。其膜结构保持完整，胞内会产生空泡。当病原体入侵时，细胞膜包裹形成自噬小体，最终被溶酶体消化。自噬的细胞不溶解，没有炎性反应因子的释放，故不会产生炎性反应。有研究表明[26]，NLR也可以诱导自噬，自噬反过来又可以抑制焦亡。作为一种超炎性反应的细胞死亡方式，细胞焦亡可被认为是固有免疫系统对病原体的一种攻击性反应;而非炎性的细胞自噬通过其独特的方式抑制微生物感染，发挥保护宿主细胞的作用。

3 细胞焦亡是促进肿瘤发生、发展的新机制

细胞焦亡初次被发现于细菌感染的吞噬细胞中，揭示其与感染性疾病的密切关系[3]。随着研究的深入，目前焦亡在中枢神经系统、心血管系统、肾脏疾病、免疫性疾病及肿瘤性疾病中的作用备受关注[27-29]。刘建铭等[22]最新研究发现，焦亡参与了缺血性再灌注急性肾损伤、糖尿病肾病、肾纤维化、晶体相关性肾病等多种肾脏疾病的发生发展。

近年来，细胞焦亡在肿瘤疾病的发生发展中的关注度不断提高，或已成为促进肿瘤发生、发展的新机制[30-31]。焦亡中的重要蛋白Caspase-1一方面通过诱导肿瘤细胞的凋亡或激活机体的获得性免疫而抑制肿瘤生长;另一方面其活化后，所介导的IL-1β前体裂解形成具有活性的IL-1β，招募其他免疫细胞，诱导趋化因子IL-18、炎性反应因子IL-6、黏附分子等的合成，最终放大炎性反应，为形成肿瘤炎性微环境创造条件[32]。肿瘤炎性微环境[33]是肿瘤微环境的重要组成部分。大部分的肿瘤形成过程中经历了由可控性炎性反应到非可控性炎性反应的转化过程，最终将肿瘤周围环境塑造成适合其生长的微环境，促进肿瘤的增殖、侵袭、转移、血管生成及免疫逃逸。

目前焦亡发生过程中重要因子，如Caspase-1、GSDMD、NLRP3、ASC、IL-1β、IL-18等，与肿瘤的发生发展、复发转移密切相关。Stefan K等[34]发现，Caspase-1和IL-1受体敲除的BALB/C小鼠皮肤癌发生率降低，而ASC在不同组织中产生不同影响。其在浸润细胞中的促炎作用有利于肿瘤的发展，而它仍可通过激活P53，限制能够产生有害刺激的角化细胞增殖，抑制肿瘤生长。Wang WJ等[35]实验发现，GSDMD通过调节细胞周期相关蛋白，下调自身表达，促进胃癌细胞增殖。最新研究表明，肿瘤性疾病化疗过程中，肿瘤细胞的死亡可能伴有Caspase-3的裂解，活化GSDME（DFNA5），诱发肿瘤细胞焦亡，使大量炎性成分释放到胞外，促进了肿瘤的复发与转移，并阐述了化疗药物对正常组织的不良反应[36]。

4 干预细胞焦亡及相关通路是中医药重塑免疫微环境的新策略

在肿瘤免疫微环境中，细胞可以利用微环境中多种因素逃逸NK细胞的免疫监视，如血小板、腺苷酸、细胞因子、吲哚胺2，3双加氧酶（IDO）等，进而形成肿瘤并发生转移。因此肿瘤微环境中诱导肿瘤逃逸NK细胞免疫监视的这些因素，有可能成为今后提高NK细胞免疫治疗疗效的候选靶点之一[37]。而自然杀伤T细胞（Natural killer T cells，NKT细胞）是一群同时具有NK细胞和T细胞免疫学特点的天然存在的细胞，可以介导固有免疫和适应性免疫。NKT细胞可以释放TNF-α促进NLRP3启动，从而正调控NLRP3炎性反应小体活化，介导NK细胞焦亡，伴随炎性反应的产生。西医的靶向治疗具有针对性，且对正常细胞的不良反应不可忽视，而中医药通过整体辨证论治，治疗局部的同时，更兼顾全身。中药单体在细胞焦亡研究中也日益增多。Yi Liu等[38]研究发现，黄芩苷通过增强PKA信号通路抑制巨噬细胞NLRP3炎性反应小体的激活，降低细胞焦亡，保護小鼠免受细菌感染，突出了其在NLRP3相关炎性反应疾病治疗中的潜在应用价值。Tianming Qiu等[39]发现牛磺酸可以减轻三氧化二砷（As2O3）诱导的自噬、CTSB表达和NLRP3炎性反应小体的激活，并减少LDH的释放、细胞焦亡和炎性反应。为非酒精性脂肪性肝炎提供新治疗思路。Xiang Li等[40]发现穿心莲内酯治疗后，由于抑制NF-κB信号通路激活，体内和体外TNF-α和IL-6的水平降低。同时，穿心莲内酯能降低IL-1β和LDH水平，抑制引起的募集核苷酸结合的NLRP3炎性反应小体，以此减少小胶质细胞的焦亡，从而改善继发性脑缺血性脑损伤。中医药干预肿瘤细胞焦亡、控制炎性反应或已成为新的研究热点。

中医认为，“热毒壅滞、正虚邪恋”是肿瘤发生、发展的主要病机。血得热则行，遇热妄行而凝，热邪积滞而久留于体内，津液遇火则停聚为痰。热邪、瘀血与痰蕴结而形成热毒。热毒阻滞于经络、脏腑则形成肿瘤[41]。正虚是各种致病因素导致肿瘤发生的前提条件，正虚更易受邪侵袭[42]。清热解毒扶正为肿瘤治疗的根本大法，临床中辨证选药可获得很好疗效。近年来，诸多研究表明[43-45]，清热解毒药在抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡、分化及逆转，调节机体免疫水平，调控细胞信号通路及传导，抑制血管生成有不可忽视的作用。常见抗肿瘤的清热解毒药有白花蛇舌草、半枝莲、半边莲、蒲公英、苦参、败酱草、鸦胆子、穿心莲、白头翁、黄芩、黄连、黄柏、青蒿等。鸦胆子的有效成分已提炼做成鸦胆子油胶囊，作为抗肿瘤药，用于肺癌，消化道肿瘤及肝癌的辅助治疗[46]。上文提及的穿心莲内酯及黄芩苷抑制细胞焦亡通路，我们或可以提出清热解毒药物通过抑制NLRP3炎性反应小体的激活，减少炎性反应，降低NK细胞焦亡，使得NK细胞在肿瘤免疫微环境中发挥免疫监视作用，直接杀伤肿瘤细胞，控制感染。

5 结论与展望

中西医结合防治肿瘤重点应在预防肿瘤发生和防治肿瘤复发与转移上。改善肿瘤炎性微环境、控制炎性反应、诱导自身免疫为切入点。细胞焦亡作为新的死亡方式逐渐步入研究者视线，其释放的大量炎性物质，及参与的多种蛋白，成为可能的治疗靶点。中医药对癌毒的治疗，与放化疗相比，对机体有更少的损害及不良反应。目前已有的中药单体成分对细胞焦亡通路的介导有一定的疗效。因此，清热解毒药诱导细胞焦亡，改善肿瘤炎性微环境，在防治肿瘤复发与转移中是一项新思路。

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（2019-03-07收稿 责任编辑：王明）