李文婷， 吴常伟， 袁 平， 刘锦铭

(1. 同济大学附属上海市肺科医院结核科，上海 200433； 2. 同济大学附属上海市肺科医院急诊科，上海 200433； 3. 同济大学附属上海市肺科医院肺循环科，上海 200433)

肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是一种以肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)进行升高而导致右心功能衰竭及死亡为特征的一组疾病[1]。近年来，随着PH的病理生理机制不断发展，靶向治疗药物也不断研发问世，包括血管内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、前列环素类似物等。靶向药物在一定程度上改善了患者的活动耐量和血流动力学，延长了生存时间。靶向治疗要求定期评估疗效，了解疾病发展方向，以及时调整药物方案。右心导管测得的血流动力学参数是评估疗效的金标准。但因其有创性，价格昂贵，无法作为常用的随访工具。二维超声心动图具有无创性，操作简便、重复性好，临床开展广泛，仍是目前最常用的复查手段。靶向药物治疗前后二维超声心动图参数的变化与血流动力学及右心功能的变化是否具有相关性，目前尚缺乏针对该问题的研究。本研究回顾性分析PH患者经靶向药物治疗前后右心导管及二维超声心动图参数的变化，并探讨超声参数变化与PVR、氨基末端脑利钠肽前体(NT-pro BNP)变化的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

共纳入2015年10月—2019年3月在同济大学附属上海市肺科医院住院的PH患者31例。纳入标准： (1) 静息状态下，肺动脉平均圧(mean pulmonary artery pressure, mPAP)≥25mmHg，肺毛细血管楔压(pulmonary artery wedge pressure, PAWP)≤15mmHg(1mmHg=0.133kPa)；(2) 进行正规的靶向药物治疗；(3) 靶向药物治疗前后均行右心导管和超声心动图检查。超声心动图和右心导管检查在72h内完成。复查右心导管的时间至少在启动靶向药物治疗后3个月。主要排除标准： 排除合并其他重大心肺疾病的患者；排除肝、肾等重要器官功能异常者；排除影响激素代谢的疾病、或使用影响激素代谢药物的患者；排除恶性肿瘤患者；排除重度贫血患者；排除重要研究资料缺失者。

1.2 一般资料

记录患者的相关临床资料，包括年龄、性别、身高、体重，计算体重指数(BMI)，6min 步行距离(6-min walk distance, 6MWD)、世界卫生组织PH功能分级(WHO-FC)、NT-pro BNP。

1.3 血流动力学参数

记录右心导管测得的血流动力学参数包括PVR、平均右心房压(mean right atrial pressure, mRAP)、mPAP、PAWP和心排血指数(cardiac index, CI)。

1.4 二维超声心动图参数

由具有资质的超声科医师进行操作，采集右心结构和功能相关的数据。右心结构参数： 测量大动脉短轴段主肺动脉内径(main pulmonary artery, MPA)，在心尖四腔心切面测量右心房左右径(right atrial diameter, RAd)和右心室基底横径(right ven-tricular transverse diameter, RVd)，使用M形方法测定右心室游离壁厚度(right ventricular free wall thi-ckness, RVWT)。右心收缩功能参数： 在心尖四腔心切面，M型取样线置于三尖瓣侧瓣环，测量三尖瓣环从舒张末期至收缩末期的位移(tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE)。在左室短轴乳头肌水平,于舒张末期测左室腔长径(long diameter, L)并取垂直于长径的短径(short diameter, S)。计算左室偏心指数(eccentricity idex, EI)=(L-S)/L。组织多普勒测量三尖瓣环收缩期峰值运动速度(Smax)。右心舒张功能参数： 组织多普勒测量三尖瓣口舒张早期血流峰速度(E)、舒张晚期血流峰速度(A)，计算E/A比值。超声估测肺动脉收缩压： 选取心尖四腔切面，测量三尖瓣反流峰值流速，根据简化的伯努利方程计算出肺动脉收缩压(PASPecho)。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 一般资料

符合纳入标准的患者35例，排除肾功能不全者1例、甲状腺功能减退者1例、肺恶性肿瘤者1例、超声资料不全者1例，最后纳入31例。其中男性6例，女性25例，平均年龄(52.1±17.6)岁，平均BMI为(23.6±3.8) kg/m2。包括慢性血栓栓塞性PH患者12例，结缔组织病相关性PH患者4例，特发性PH患者15例。WHO-FC分级Ⅰ～Ⅱ级的患者14例，Ⅲ～Ⅳ级的患者17例。应用内皮素受体拮抗剂治疗7例，5型磷酸二酯酶抑制剂治疗9例，前列环素类似物治疗4例，内皮素受体拮抗剂联合5型磷酸二酯酶抑制剂治疗11例。启动靶向治疗至复查的时间为4～17个月，平均(12.6±3.7)个月。

2.2 靶向药物治疗前后的6MWD、NT-pro BNP及血流动力学指标变化

在靶向药物治疗后，患者6MWD延长，NT-pro BNP指标降低。血流动力学指标如mPAP、PVR、mRAP降低，CI升高(P<0.05)，提示药物治疗PH有效。

表1 靶向药物治疗前后6MWD、NT-pro BNP及血流动力学指标变化

2.3 不同靶向药物治疗前后超声心动图参数的比较

根据靶向药物方案的不同分为内皮素受体拮抗剂治疗组、5型磷酸二酯酶抑制剂治疗组、前列环素类似物治疗组、联合治疗组(内皮素受体拮抗剂联合5型磷酸二酯酶抑制剂)。治疗前后各组间的超声参数差异无统计学意义(P>0.05)，见表2～3。

表2 治疗前不同靶向药物治疗组之间超声心动图参数比较

表3 治疗后不同靶向药物治疗组之间超声心动图参数比较

2.4 靶向药物治疗前后二维超声心动图参数的变化

由于各药物治疗组之间的超声心动图参数无明显差异，本研究将四个治疗组患者合并分析。31例患者在靶向药物治疗后，RVd和RVWT缩小，PASPecho降低。TAPSE、Smax延长，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 靶向药物治疗前后的超声心动图参数的变化

2.5 治疗前后的超声心动图参数变化和PVR、NT-pro BNP变化的相关性

31例患者在治疗前后的TAPSE、Smax的差值和PVR的差值呈负相关(r=-0.5，P=0.007；r=-0.462，P=0.018)，PASPecho的差值和PVR的差值呈正相关(r=0.430，P=0.022)。治疗前后的RAd、RVd的差值和NT-pro BNP的差值呈正相关(r=0.548，P=0.002；r=0.684，P<0.001)，TAPSE的差值和NT-pro BNP的差值呈负相关(r=-0.449，P=0.013)，见表5及图1～6。

表5 靶向治疗前后的超声心动图参数差值和PVR、NT-pro BNP差值的相关性

图1 ΔRVd与ΔNT-pro BNP的相关性Fig.1 Correlation between ΔRVd and ΔNT-pro BNP

图2 ΔRAd与ΔNT-pro BNP的相关性Fig.2 Correlation between ΔRAd and ΔNT-pro BNP

图3 ΔTAPSE与ΔPVR的相关性Fig.3 Correlation between ΔTAPSE and ΔPVR

图4 ΔTAPSE与ΔNT-pro BNP的相关性Fig.4 Correlation between ΔTAPSE and ΔNT-pro BNP

图5 ΔPASPecho与ΔPVR的相关性Fig.5 Correlation between ΔPASPecho and ΔPVR

图6 ΔSmax与ΔPVR的相关性Fig.6 Correlation between ΔSmax and ΔPVR

3 讨 论

PH病理生理学特征主要为血管重构、血管收缩和细胞增生，致使PVR逐渐升高，最终发生右心室肥厚及右心房扩张[2]。在各种靶向药物应用前，该病预后差，病死率高。其发病机制复杂，虽尚未系统掌握，但目前可知与前列环素合成酶活性下降、内皮素-1水平升高、磷酸二酯酶-5过度表达相关[3]。针对上述途径的靶向药物丰富了PH的药物治疗手段，改善了患者的预后。本研究证明了PH患者在靶向药物治疗后得到了血流动力学参数、6MWD、心力衰竭标志物的改善。这和Jaïs等[4]、Rossi等[5]、Barst等[6]的研究结果一致。

为了准确评价靶向药物的治疗效果，定期随访复查非常重要。右心导管测值被认为是检测血流动力学的金标准，但因其有创且昂贵，不宜作为长期随访。超声心动图为无创检查，重复性好，价格低廉，是重要的随访工具。本研究纳入的患者包括了特发性PH、慢性血栓栓塞性PH和结缔组织病相关性PH。虽然三者的发病机制可能各不相同，但具有相似的病理生理改变，即肺血管收缩力增强、血管内皮重塑增殖、原位血栓形成，从而导致PVR升高，故将三大类PH合并讨论。结果显示： (1) RVd和RVWT在治疗后减小，提示了超声心动图可反映靶向治疗后右心结构的逆转。(2) 三尖瓣环收缩期位移和峰值运动速度在治疗后延长。三尖瓣环收缩期位移和峰值运动速度是评价右心在长轴上收缩功能的重要指标[7-9]。提示超声心动图可反映靶向治疗后右心收缩功能的改善。(3) 超声估测的肺动脉收缩压在治疗后降低，提示超声心动图可反映靶向治疗后右心室后负荷的改善。结果未发现右心舒张功能参数在治疗前后的显著变化，可能有待进一步扩大病例数或延长随访时间证实。

在本研究中，患者靶向治疗前后TAPSE、Smax的变化与PVR的变化呈现负相关。当TAPSE和Smax延长时，可反映PVR下降。PVR由mPAP减去PAWP的差值除以心排血量计算得出，为右心后负荷的主要决定因素。右心室后负荷可影响右心收缩功能[10]。TAPSE为三尖瓣环沿右心室长轴方向的收缩期位移，可反映右心室在长轴上的收缩功能[11]。TAPSE与右心导管测得的PVR有良好的相关性[12-14]。三尖瓣环收缩期峰值运动速度也是评价右心长轴收缩功能的重要指标，意义和TAPSE相似，与肺血管阻力也有良好的相关性[15]。随着靶向治疗后右心后负荷下降，右心收缩功能好转，TAPSE和三尖瓣Smax延长。

超声估测的肺动脉收缩压(PASPecho)是评价右心后负荷的重要参数，广泛用于临床[16]。在本组患者中，靶向治疗前后PASPecho的变化与PVR的变化呈现正相关，但相关系数低于ΔTAPSE和ΔSmax。推测当三尖瓣反流显示不清或重度反流时，PASPecho估测值的准确性将受到人为主观因素的限制而产生较大误差。而TAPSE和Smax不依赖于清晰度以及几何形状，客观性较好，与PVR的变化关系更密切。在本组患者中，右心大小参数在治疗前后的变化与PVR的变化相关性较弱，原因分析如下。根据Frank-Starling机制[17]，心腔扩大后拉长心肌纤维，可在一定范围内增加心排血量而代偿性地延缓PVR升高；当心腔进一步扩大后，代偿作用减弱。故右心大小的变化可能无法及时反映PVR的变化。

本研究中，治疗前后右室横径、右房左右径的变化与NT-pro BNP的变化呈现正相关。NT-pro BNP主要由心室肌分泌而成，当心室容量改变及室壁张力增加时，NT-pro BNP分泌增多进入血循环，是判断右心功能衰竭的敏感指标[18]。Almenar等[19]、Yardan等[20]、Schoen等[21]的研究显示，右心大小与NT-pro BNP水平相关。当右心结构缩小时，可反映NT-pro BNP的下降，即右心衰竭好转。TAPSE在治疗前后的变化与NT-pro BNP的变化呈现负相关，即当TAPSE延长时，可反映NT-pro BNP水平下降。研究证实，TAPSE<1.5cm时即可判断右心收缩功能障碍[22]。右心收缩功能障碍则是NT-pro BNP升高的独立影响因素[23]。三尖瓣环收缩期峰值运动速度的意义和TAPSE相似，但本研究未发现Smax变化和NT-pro BNP变化的相关性，之间关联有待进一步扩大病例数证实。

在本组患者中，治疗前后PASPecho的变化与NT-pro BNP的变化无相关性。其原因可能为： (1) 当三尖瓣重度返流或显示不清时，可影响PASPecho的准确性。(2) NT-pro BNP指标受右心容量、压力负荷共同影响，而PASPecho主要和右心的压力负荷相关，当有影响右心容量负荷变化的因素存在时，仅PASPecho无法反映NT-pro BNP的变化。

NT-pro BNP指标受饮食、内分泌、恶性肿瘤、肾功能等较多混杂因素影响[24]。本研究虽限制了相关混杂因素，但实际应用中则不能完全避免。三尖瓣环收缩期位移和超声四腔心切面的参数容易获得、不易受复杂右心几何形态及心内膜模糊的影响。故当影响NT-pro BNP浓度的混杂因素存在时，超声心动图参数能够更准确地反映右心衰竭程度的变化。

综上所述，RVd等结构参数可反映PH患者靶向治疗后右心重构的逆转，TAPSE等右心收缩功能参数可反映治疗后右心收缩功能的增强，超声估测的肺动脉收缩压可反映治疗后右心后负荷的降低。右心大小的变化与心力衰竭标志物NT-pro BNP的变化相关性较好。超声估测的肺动脉收缩压及三尖瓣环收缩期峰值运动速度的变化与肺血管阻力的变化相关性较好。TAPSE的变化与NT-pro BNP、肺血管阻力二者的变化均有良好的相关性，有较高的临床价值。二维超声心动图是评价PH患者靶向药物疗效的可靠且无创指标。

研究局限： 本研究为回顾性研究，病例数较少，治疗方案及随访时间未统一，故有待进一步的前瞻性研究完善。