黄诚台 阮清发

摘要 睡眠障碍在肝硬化中很常见，并影响着生命质量。最常见的睡眠障碍有失眠、白天过度嗜睡以及睡眠-觉醒倒置。肝硬化睡眠障碍的生理病理机制很复杂，包括心理因素、环境因素、褪黑色素的代谢、血糖的波动、氨毒性、体温变化、生长激素释放肽、炎性反应递质，其中存在5种特殊病因引起的睡眠障碍，如酗酒、丙肝病毒、原发性胆汁性肝硬化、Wilson病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。肝硬化睡眠障碍的治疗从中、西医2个方面入手，各自存在着非药物及药物2种不同治疗手段。目前肝硬化睡眠障碍的机制仍存在众多争议，故暂无系统的治疗方案，中医方面也欠缺对证型及治法、处方用药的总结。

关键词 睡眠障碍，肝硬化，失眠，中医，轻微肝性脑病。

Abstract Sleep disorders are common in cirrhosis and affect quality of life.The most common abnormalities are insomnia，excessive daytime sleepiness，and sleep-wake inversion.The pathophysiological mechanism for sleep disturbances in cirrhosis are complex and include psychological factors，environmental factors，melatonin metabolism，fluctuations in blood glucose，ammonia toxicity，alterations in thermoregulation，altered ghrelin secretion profiles，and inflammatory mediators.And there are five special causes of sleep disorders，such as alcoholism，hepatitis C virus，primary biliary cirrhosis，Wilson disease，and Obstructive Sleep Apnoea.There are different treatment methods for cirrhosis and sleep disorders.At this stage，there are no systematic treatment plan for cirrhotic sleep disorders.At present，the mechanism of cirrhosis and sleep disorders still has many controversies，so there is no systematic treatment plan，and the TCM treatment lacks a summary of syndrome types，treatment methods，and prescription medication.

Keywords Sleep Disorders;Liver Cirrhosis;Insomnia;Chinese Medicine;Minimal hepatic encephalopathy（MHE）

中圖分类号：R575.2;R338.63 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.08.085

肝硬化是一种由不同病因引起的、以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节为组织学特征的进行性慢性肝病，后期以门静脉高压和肝功能减退为主要表现，伴有多器官受累，常出现上消化道出血，肝性脑病，感染、脾功能亢进、癌变等并发症。肝硬化患者由于肝细胞的破坏，肝脏炎性反应、门静脉高压所带来的局部及全身影响导致一定程度的睡眠障碍。而睡眠障碍又加剧了患者焦虑紧张的情绪，从而导致情绪萎靡、食欲不振等症状，继而加重患者病情，抑制机体的免疫力，影响治疗效果。

1 肝硬化睡眠障碍的临床表现

Sherlock S等[1]在1954年发现肝硬化睡眠障碍是一组睡眠-苏醒异常，表现为失眠（难以入睡或难以持续性睡眠或睡眠不安），白天过多的嗜睡以及睡眠-觉醒倒置（昼夜节律紊乱）。这样的睡眠障碍对白天的工作有严重影响。

2 流行病学

目前已有学者对肝硬化患者睡眠障碍的发病率进行过一系列研究。Bruyneel Marie与Sersté Thomas[2]一起通过回顾文献发现根据匹兹堡睡眠质量指标（PSQI）、医院特定问卷、基于北欧睡眠问卷、睡眠时间以及睡眠质量调查问卷等诸如此类的调查表可估算肝硬化睡眠障碍的患病率，其范围从48% ～81%，这远远高于普通人群中的患病率。其中白天过度嗜睡占肝硬化患者的21% ～50%[3-4]。李惠聪[5]，包志英通过研究发现肝硬化失眠患者的发病率约占70.8%，Montagnese Sara等[6]则发现乙型肝炎肝硬化患者失眠的发生率为50% ～65%。孟桂霞和王立蓉[7]对肝硬化伴失眠患者睡眠质量调查发现PSQI>7（失眠）的占77.78%。董莉，陈菊萍[8]通过对PSQI及Epworth嗜睡量表的相关影响因素研究发现肝硬化患者睡眠障碍主要受肝功能（MELD评分反映）及轻微肝性脑病的影响，因此，MELD评分可作为独立预防因素指导临床，且早期诊断轻微肝性脑病可及早改善患者睡眠障碍，有利于肝病的治疗及恢复。同时，Kanwal等[9]针对晚期肝硬化患者的研究中提出睡眠障碍可作为肝硬化的预后指标。

3 肝硬化睡眠障碍的中西医发病机制

3.1 西医发病机制

3.1.1 心理因素 孟桂霞[7]指出对并发症的恐惧是导致肝硬化患者出现失眠症状的主要原因;李慧聪[5]指出长时间的住院较易发生心理冲突（如远离亲人的孤独寂寞感、对所患疾病的紧张顾虑感、对医疗开销负疚感等）。所以患者所出现的不同程度的心理压力，都可以引起不良情绪反应，从而导致睡眠障碍。

3.1.2 环境因素 李慧聪[5]指出由于反复住院，如病房人数时多时少、温湿度不适应、睡眠习惯的改变均能引起睡眠障碍。

3.1.3 褪黑素代谢障碍 在肝硬化患者，白天的褪黑激素水平很高，夜间褪黑激素的清除率较低，故褪黑激素分泌模式被修改，褪黑激素峰值延迟与肝功能衰竭程度相关。这些变化的临床后果是睡眠开始延迟[6，10-11]。

3.1.4 氨毒性因素 2012年，Bersagliere等[12]通过氨基酸管理挑战（AAC，即予志愿者服用54 g氨基酸混合物，用于模拟高氨血症/轻微肝性脑病），发现高氨会使肝硬化患者白天主观嗜睡显着增加，并且睡眠脑电图结构发生变化，从而导致宁静睡眠的能力受到损害。Marini S等[13]通过模拟睡眠不足的高氨血症老鼠，发现腺苷的水平也增加，已知腺苷在睡眠/觉醒动态中起到平衡作用，而高氨血症会使腺苷水平增加，从而打破睡眠/觉醒的动态平衡，所以高氨血症导致了白天嗜睡及睡眠结构被破坏。

3.1.5 体温变化 最新的研究显示肝硬化患者睡眠障碍与自身体温改变相关[14]。当人体中心热量会向外周通过远近梯度来散发时这才可开启睡眠模式，但是肝硬化患者的体温存在紊乱，Garrido M[15]认为这可能与肝硬化患者的血管扩张引起高动力循环综合征，从而阻碍了患者的散热。

3.1.6 细胞炎性反应递质对中枢神经的影响 一项类风湿患者的研究表明，非甾体类抗炎药虽然可以止痛，但对患者睡眠障碍并无裨益，这是因为该药物并不会改变细胞炎性反应因子对中枢神经的影响，且肝硬化慢性炎性反应可导致高细胞炎性反应递质，故推测细胞炎性反应递质对肝硬化睡眠障碍有影响[16]。

3.1.7 血糖的波动 一项观察集中在肝硬化患者的血糖波动上，强调波动与较高的PSQI相关。70%的肝硬化患者患有葡萄糖耐受不良或糖尿病，或许这也可以解释为什么肝硬化患者出现睡眠障碍[17-18]。

3.1.8 较低生长激素释放肽 男性轻微肝性脑病患者的低水平生長素释放肽与在多导睡眠图上慢速波动睡眠减少相关[19]。

3.1.9 5种特殊病因引起的肝硬化睡眠障碍 1）酗酒所致的睡眠障碍：偶尔饮酒可以缩短入睡时间并增加睡眠质量及次数，但是长期的嗜酒则会导致睡眠结构改变而出现白天嗜睡、晚上失眠[20-24]。2）丙肝病毒所致的睡眠障碍：虽然丙肝病毒对睡眠障碍的病理生理机制尚不清楚，但越来越多证据表明丙肝病毒可能存在的神经毒性是导致睡眠障碍的因素[16，25]。3）原发性胆汁性肝硬化：主要引起严重疲劳及过度日间嗜睡。原发性胆汁性肝硬化患者的磁共振成像发现胆汁瘀积继发的脑干改变与疲劳的严重程度密切相关[26]。4）Wilson病：有研究提示该病导致的脑干水平单胺能神经元失衡或是视交叉上核功能异常，而出现快速动眼睡眠紊乱、睡眠减少或睡眠过度等昼夜节律异常表现[26]。最新研究发现Wilson病与多巴胺缺乏有关，并被归于继发性帕金森综合征的一种类型[27]。5）阻塞性睡眠呼吸暂停综合征：该综合征相关的氧化应激及肝脏的缺血再灌注导致脂肪性肝炎向肝硬化发展[20]，Bajaj JS[28]认为该综合征是慢性肝病中认知功能及睡眠质量的调节剂。

综合以上发病机制，可见肝硬化睡眠障碍的机制复杂，可能是一种多因素交错发生导致的症状。

3.2 中医病因、病机及分型 病因病机：睡眠障碍在中医属“不寐”范畴，又有“不得眠、不得卧、目不暝”的说法。《黄帝内经》就曾指出阴阳不交是不寐的根本所在，《灵枢》云“阳气尽，阴气盛，则目暝;阴气尽，而阳气盛，则寤矣”。人要睡眠需要阴气充足，内敛阳气，使阳不外泻，而得阴阳调和，若阴不敛阳，则阴阳失交，而不能入眠。《景岳全书》云“不寐证虽病有不一，然唯知邪正二字则尽之矣。盖寐本乎阴，神其主也，神安则寐，神不安则不寐，其所以不安者，一由邪气之扰，一由营气不足耳。有邪者多为实证，无邪者多皆虚证”。可见，阳亢者或为邪盛，阴虚者或为营不足。那么肝脏怎么影响睡眠？《类证治裁·不寐》云“由肝虚受邪，梦中惊悸，魂不守舍……思虑伤脾，脾血亏损，经年不寐，”《古今医统大全·不寐》指出“痰火扰乱，心神不宁，思虑过伤，火炽痰郁而致不眠者多矣”。根据子午流注理论，人体的全身气血在丑时（凌晨1～3点）流注于肝，而赖露菊等发现人体的褪黑色素在午夜2～3点达到高峰[29]，这与子午流注理论相契合，而临床上也可见肝脏有病，而患者易在丑时入睡困难或噩梦频做。

李宁珍等[30]通过对320例肝硬化患者睡眠质量及影响因素进行临床调查发现导致肝硬化患者睡眠障碍的最常见原因是心理因素、住院环境以及疾病所带来的身体不适。患者所出现的不同程度的心理压力，比如担心疾病的康复及预后、住院费用、渴望家人的陪伴等都可以引起不良情绪反应，从而导致睡眠障碍。肝硬化患者常见睡眠障碍，睡眠障碍可能比认知功能更早出现[19]，睡眠障碍患者的不良情绪比睡眠良好患者更为普遍（焦虑或抑郁）[31]，情绪障碍会导致肝硬化人群的睡眠障碍[19]。可见心理因素在肝硬化睡眠障碍患者中占主导地位，而心理因素正好契合中医的情志。廖弦恩通过对近代中医治疗失眠与情志因素的文献总结发现肝气郁滞型占病例数的18.62%，常见病位中以肝最多见占34.47%[32]。

康氏肝病疫郁理论是由我国首批名老中医康良石所创，康老认为“肝气易郁”为肝之特点，由瘟疫所致肝病属于“因疫而致郁，由郁而生病”，湿热伏邪内溃，蕴结中焦，伤及肝脾，导致气滞血瘀痰阻湿滞，这些病理产物集结肝脾。在病机演变上，康老认为“伏邪中溃”后经不同的传变方式，呈现“气郁与湿热相因”，“肝火亢逆与营阴耗损相因”，“正气虚损与痰凝血瘀相因”的“六郁相因”病机特点。结合康老的理论，康良石学术继承人阮清发主任在临床治疗中进行总结，将失眠分为实证与虚证。实证分为2点，一者为肝郁气滞化火，二者为湿热内蕴日久化火，两者均以扰动心神，神不得守，故见不寐。而若气滞化火者予金橘汤加减方，若湿热蕴久者予大芩连汤加减方，两方中加用竹茹、珍珠母、合欢皮清热除烦安神，其中肝病发展至后期热甚较重者，则予万氏清心牛黄丸。虚证则是在实证基础上，或肝气久郁，涉及脾胃，运化失司，或化火伤阴，致肝肾亏虚，若肝郁脾滞者予藿枳汤加减，若肝肾阴虚者予滋水涵木方加减，两方加用牡蛎、莲子心、夜交藤、合欢皮志养肝解郁安神。

辨证分型：目前尚无学者对肝硬化睡眠障碍的证型进行总结。但有学者如张鑫等[33]通过研究发现慢性乙型肝炎伴失眠患者的证型有肝郁脾虚证（42%）、肝肾阴虚证（29%）、脾肾阳虚证（14%）、湿热中阻证（10%）、瘀血阻络证（5%）;黄晓菁等[34]治疗乙肝伴睡眠障碍的患者将其证型分为肝火上炎型、阴虚阳亢型、肝血亏虚型、肝郁胆怯型、肝气郁滞型;曹艺[35]对慢性肝病伴失眠的分型为肝气郁滞型、肝胆湿热型、肝肾阴虚型、痰蒙心窍型;朱秀英[36]通过临床观察对慢性乙肝炎所致失眠的辨证分型为肝郁脾虚型、肝肾阴虚型、肝胆湿热型、瘀血阻络型。

4 肝硬化睡眠障碍的治疗

4.1 西医治疗

4.1.1 非药物治疗 王彦青等[37]运用常规健康教育、改善促进睡眠方式、做好心理护理、合理安排休息与运动、加强社会支持;李慧聪等[5]通过护士与患者共同制定休息-睡眠-饮食-自理计划来改善睡眠质量;辛晓燕等[38]通过矛盾意向训练联合睡眠限制法来改善睡眠质量，矛盾意向训练是一种心理治疗方法，使受训者提前控制紧张、焦虑等不良情绪，获得身心放松，睡眠限制法是通过减少床上的非睡眠时间以提高睡眠效率，基于正念减压（MBSR）为期4周的专心正念和支持性团体治疗可显著改善抑郁症。

4.1.2 药物治疗 对症治疗上，失眠患者选用催眠类药物，但是催眠药应谨慎使用，尤其是在失代偿的患者中，需要选择那些不从肝代谢、半衰期短且无活性代谢产物和非亲脂性的催眠药，以避免长时间的服药对大脑产生不良反应[6]。根据2017年《中国失眠症诊断和治疗指南》，服用安眠药的给药原则：按需、间断、足量，根据指南推荐首选苯二氮艹卓受体激动剂，其中右佐匹克隆片的主要成分右佐匹克隆属于苯二氮艹卓受体激动剂中的非苯二氮艹卓类，其结构与苯二氮艹卓类不同，为环吡酮化合物，虽然与苯二氮艹卓类结合相同的受体和部位，但作用于不同区域，其主要代谢产物为无药物活性的N-甲基佐吡克隆，其代谢产物由肾脏排泄，消除半衰期为5～6 h，右佐匹克隆推荐起始剂量为入睡前2 mg、由于3 mg可以更有效的延长睡眠时间，故可根据临床需要起始剂量为3 mg或从小剂量开始增加到3 mg，对于轻微或中度肝功能损伤患者没必要进行剂量调整[33，39-41]。综上右佐匹克隆片具有改善睡眠结构，且肝毒性小的优点，故可用于治疗代偿期肝硬化患者的失眠症。抗组胺类药——羟嗪，虽然对睡眠效率有所提高，但Spahr L等[42]所做研究中就有1例患者出现急性可逆性肝性脑病;因疲劳而出现白天嗜睡或发作性睡眠的患者，莫达非尼、阿莫达非尼均可有效，但相关研究较少，且长时间服用存在疗效变异及不良反应[43-45]。病因治疗上大多针对“氨中毒学说”，避免发生肝性脑病。如Prasad等[46]通过随机对照研究指出乳果糖改善肝硬化的治疗可改善睡眠障碍，Singh等[47]在近期研究中再次证明乳果糖有效;益生菌和L-鸟氨酸L-天门冬氨酸，可有效改善肝性脑病和生命质量，但尚无对此专门研究睡眠障碍的实验与临床观察[48-49];利福昔明已经被证实可改善24 h多导睡眠图（PSG）的客观睡眠结构参数，并在28 d的疗程后增加快速动眼睡眠[50]。

4.2 中医治疗

4.2.1 中药治疗 杜秀萍等[51]通过血府逐瘀湯加减方治疗代偿期肝硬化失眠患者（基本药物组成：桃仁9 g、红花6 g、赤芍15 g、川芎9 g、生地黄12 g、当归9 g、柴胡9 g、枳壳6 g、牛膝12 g、桔梗9 g、甘草3 g、酸枣仁15 g），其疗效同舒乐安定，可明显缩短入睡时间，增加实际睡眠时间和提高睡眠效率。王峰[52]用加味酸枣仁汤联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化伴失眠（基本药物组成：酸枣仁30 g、知母10 g、川芎10 g、茯苓10 g、炒白术10 g、赤芍10 g、白芍10 g、郁金10 g、煅龙骨30 g、甘草5 g），实验结果提示可明显改善失眠症状及肝功能指标。张金付等[53]通过补血滋阴疏肝法治疗肝硬化失代偿期合并失眠的临床观察，其观察组选方以酸枣仁18 g、柏子仁12 g、合欢皮12 g、熟地黄12 g、百合12 g、龟甲18 g（先煎）、柴胡6 g为基本方并临证加减，通过改善肝脏供血而促进肝功能恢复且有效改善了失眠症状。徐绍勇、李锋[54]通过养阴平肝法治疗肝硬化腹水失眠患者，方药组成：太子参15 g，沙参、玉竹、酸枣仁为主，若肝肾阴虚者予墨旱莲、女贞子各15 g，心脾两虚者予党参10 g、炒白术15 g，肝火亢旺者予生地黄10 g、黄连6 g、珍珠母（先煎）30 g，服药2周后总有效率为86.96%，其中肝肾阴虚型有效率为91.66%、心脾两虚型有效率83.33%、肝火亢旺型有效率80.00%，并提出肝硬化腹水伤阴者，在养阴的同时适当补钾，且疗程要短以防留湿之弊。

4.2.2 中医护理 陈俊艳等[55]通过文献整理分析，得出4种中医护理对肝硬化失眠患者有明确疗效。磁珠耳穴贴压镇静安神，同时也可以通过神经传由大脑来调节人体局本部或者全身，以促进入睡，改善睡眠;艾灸通过局部穴位的温热性的刺激以达到行气活血、防病保健，比较镇静安神药可明显减轻肝硬化失眠患者的肝脏代谢负担;穴位按摩可兴奋周围神经而抑制中枢神经，可改善睡眠质量;足浴按摩对脚掌的神经末梢进行一定程度刺激，通过放松足部肌肉，抑制大脑皮质，舒缓脑部神经，抑制大脑皮质可有效改善睡眠质量。

5 结论

目前肝硬化睡眠障碍的发病机制仍存在众多争议，如氨毒性在睡眠障碍中是否扮演重要角色仍值得讨论[16]。在治疗上，对于肝硬化睡眠障碍主要以药物治疗为主，但药物治疗存在不良反应，容易产生耐药性和依赖性，停药后易反弹，如Mostacci等[56]在研究中发现使用三唑仑类药物反而会使肝硬化患者的睡眠结构紊乱（白天嗜睡而夜间易觉醒），右佐匹克隆片在肝硬化代偿期伴失眠的治疗中提供新思路。通过文献的整理，我们发现暂无国内学者对肝硬化睡眠障碍的病因病机及证型进行系统总结，其治法也交少。同时，国外研究侧重于轻微肝性脑病的治疗，轻微肝性脑病（Minimal Hepatic Encephalopathy，MHE），是HE发病过程中的一个非常隐匿的阶段，其定义为肝硬化患者出现神经心理学/神经生理学异常而无定向力障碍、无扑翼样震颤等，即认知功能正常。其中肝硬化患者中的MHE占80%[57]，发病率的高低与年龄、性别、吸烟及受教育程度无关，而与Child-Pugh分级有明确关系[58]。轻微肝性脑病睡眠障碍的机制存在“氨中毒”，国外治疗肝性脑病的药物选择以乳果糖和利福昔明为主[46-47，50]，可见病理产物在疾病发生发展过程中的影响，对于中医来说这种病理产物可能就是痰湿、瘀血、火毒等。时下并没有中药与乳果糖在轻微肝性脑病睡眠障碍患者中进行临床比较研究。

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