覃浩强 李杰 何奇檀 陈鹏 钟盛武

【摘 要】：目的 探讨口服小剂量格列美脲治疗大面积脑梗死脑水肿的有效性及安全性。方法 将60例发病10小时内的大面积脑梗死患者，随机分对照组及治疗组，治疗组在对照组常规处理方法基础上口服格列美脲1mg/d，共7天。观察入院时、7天 、15天头颅MRI（DWI）梗死灶容积、血肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、NIHSS评分及90天NIHSS评分。记录每天空腹及餐后2小时血糖。结果 与对照组相比，治疗组7天、15天梗死灶容积变小（P<0.05）;治疗组7天、15天、90天NIHSS评分降低（P<0.05）。结论 口服小剂量格列美脲治疗大面积脑梗死脑水肿安全且有效。

【关键词】：大面积脑梗死 脑水肿 格列美脲 NIHSS评分

【中图分类号】R543【文献标识码】A【文章编号】1672-3783（2020）07-21--01

大面积脑梗死属于急性脑梗死的一种特殊类型，其死亡率高，致残程度严重，给社会与家庭带来严重的负担。目前临床上多应用甘露醇、高渗盐水、人血白蛋白脱水降颅压以减轻脑水肿，但仍有部分患者脑水肿无法控制，出现脑疝甚至死亡，尚无治疗大面积脑梗死后腦水肿的理想方法，故有必要寻找新的治疗策略。动物实验及回顾性研究提示磺脲类药物有可能减轻脑梗死后脑水肿及改善神经功能，治疗脑水肿时间窗可达10小时。我院2017年11月至2019年9月，应用口服小剂量格列美脲治疗大面积脑梗死，效果良好，安全，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 对象 纳入2017年11月至2019年9月在我院及藤县人民医院神经内科住院的急性大面积脑梗死患者60例，治疗组和对照组各30例。入选标准：发病10小时内急性脑梗死;年龄大于18岁且小于80岁;经头颅MRI检查确诊，符合Ad-amas分类法标准：梗死面积直径>3cm并累及脑部解剖部位的2支血管主干供应区。排除标准：合并有严重心脏、肝、肾、呼吸或血液功能障碍;已进行溶栓治疗;去骨瓣手术治疗患者。两组基线资料无明显差异（表1）。

1.2 方法 将60例急性大面积脑梗死患者按数字随机法随机分为对照组30例及治疗组30例。头颅MRI弥散加权成像（diffusion-weighted imaging， DWI），应用pullicino公式V=∏/6×a×b×c×m计算梗死灶容积（其中“a”表示最大梗死面积断面的最大直径，“b”表示最大梗死面积断面中与最大直径垂直的最大距离，“c”表示梗死累计的层数，“m”表示层厚），行美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale ，NIHSS）评分。对照组：常规护理、头部抬高30度，吸氧。吞咽障碍者予以鼻饲。常规甘露醇静脉滴注脱水降颅压，改善血循环，清除自由基，胃粘膜保护，亚低温观察。治疗组：在对照组处理基础上，每天早上口服（吞咽障碍者予以鼻饲）格列美脲1mg，共7天。观察两组入院时、15天、90天NIHSS评分及入院时、7天、15天梗死灶容积。记录治疗前后血清肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、空腹血糖及餐后血糖等，评估药物不良反应。

1.3统计学处理 数据采用SPSS 20.0统计软件处理，正态分布计量资料采用`X±S表示，偏态分布定量数据用中位数（四分位数间距）表示。正态计量资料两组间比较用t检验，多组比较采用重复测量方差分析，计数资料采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NIHSS评分比较 入院时两组患者NIHSS评分差异无统计意义（t=-0.34，p=0.73）;治疗15天、治疗90天时，治疗组NIHSS评分较对照组降低（表2）。

2.2 脑梗死容积比较 入院时治疗组与对照组脑梗死容积无明显差异（t=-0.78，p=0.44），治疗7天、15天时，治疗组脑梗死容积较对照组缩小（表3）。

2.3 不良反应 治疗组有1例血糖监测有一过性低于2.8mmol/L现象，及时静注葡萄糖，能及时纠正低血糖，无不良后果，对照组无低血糖现象。治疗前后两组患者血肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶无明显异常变化。

3 讨论

大面积脑梗死致死原因主要是脑水肿导致脑疝形成，继发呼吸衰竭。脑水肿可分为细胞毒性水肿和血管源性水肿两大类。目前研究表明脑水肿形成机制主要有：细胞内Ca2+超载、自由基损害、兴奋性氨基酸的神经毒性作用、水通道蛋白Q4、基质金属蛋白酶表达异常及巨噬细胞炎性蛋白-2诱导的炎症反应。还有一些相关的离子通道作用异常可能与脑水肿机制相关，主要包括Na+-K+-2C1-共转运蛋白;磺酰脲类受体（SUR1）调节的非选择性阳离通道SUR1-regulated ，NCCa-ATP通道Na+-H+交换蛋白等。其中SUR1-regulated NCCa‐ATP通道在脑水肿形成具有很重要作用，其活化后介导阳离子和水内流，同时，SUR1-TRPM4通道的活化引起基质金属蛋白酶-9（MMP‐9）表达上调，破坏微血管，使血管通透性增加，管腔内成分外渗，导致脑水肿。磺脲类受体1（sulfonylurea receptor 1， Sur1）抑制剂选择性抑制Sur1- Trpm4通道活化，减轻脑水肿，从而起到神经功能保护作用。其减轻脑水肿的机制主要有：（1）防止Na+、CI-和水的病理性内流，减轻神经血管单位细胞水肿;（2）防止神经细胞内发生严重钙超载，减少神经细胞坏死和凋亡;（3）抑制炎症反应对神经细胞的损伤【15-16】。

动物实验表明小剂量格列本脲注射剂治疗对三种（血栓栓塞模型，永久性缝合线闭塞模型和临时性缝合线闭塞模型）缺血性中风大鼠模型具有明显减轻脑水肿的作用【3】。甚至有动物研究表明小剂量格列本脲注射剂治疗小鼠大面积脑水肿的作用优于去骨瓣减压术。实验显示，即使在脑缺血10小时后静脉应用格列本脲，也可以使大脑中动脉梗死恶性脑水肿大鼠模型24小时时大脑半球肿胀程度降至8%，48小时死亡率降至12%，显著改善神经功能。Kunte 等对缺血性卒中发病24 h内住院的糖尿病患者进行了回顾性分析，亦表明口服第2代磺脲类药物（格列本脲、格列美脲或格列波脲），能显著改善脑卒中预后。Kimberly等研究发现，持续静脉应用格列本脲72小时可以减轻缺血性脑卒中患者的脑水肿程度并降低了血液MMP-9水平。有临床研究表明，应用小剂量格列苯脲注射剂在发病10小内大脑半球大面积脑梗死，具有减轻脑水肿作用，明显改善患者90天NIHSS评分，无低血糖等不良反应。

目前尚无关于口服磺脲类药物治疗脑梗死后脑水肿的临床研究。格列苯脲和格列美脲均为磺脲类受体1抑制剂（SUR1），后者的降糖效果与前者相当，但低血糖的发生率显著低于前者，故本研究探索性应用口服小剂量格列美脲治疗急性大面积脑梗死，结果表明其具有减轻脑水肿，改善神经预后的作用，无明显不可控副作用。但由于纳入的病例数较少，还需纳入更大样本量进一步研究证实。

参考文献

[1] 中华医学会神经病学分会神经重症协作组， 中国医师协会神经内科医师分会神经重症专委会. 大脑半球大面积梗死监护与治疗中国专家共识[J]. 中华医学杂志， 2017， 97（9）：645-652.

[2] 宋成福， 王佳君， 冯建玉， 等. 大面积脑梗死104例临床特点及病因分析[J]. 中国临床新医学， 2013， 6（2）：112-114.41（3）：531-537.

[3] 中华医学会神经病学分会神经重症协作组;大脑半球大面积梗死监护与治疗中国专家共识.中华医学杂.2017，97（9）：645-652.

[4] 张天锡. 脑损害脑水肿及其防治进展[J]. 中国临床神经外科杂志， 2004， 1（1）：1-4.

[5] 江汉秋，刘群，陈志，等. 凝血酶致大鼠脑水肿与脑内MMP-9、MMP-2 蛋白表达关系的实验研究[J]. 中国实验诊断学，2010，14（ 9） ： 1363-1365.

[6] 张致苍， 李培杰. 格列本脲对急性中枢系统损伤的治疗进展[J]. 兰州大学学报：医学版， 2017（43）：62.

[7] 杨婷婷[1]， 马爱霞[1]. 格列美脲和格列本脲治疗2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析[J]. 中国药物评价， 2014（2）：99-106.