连明珠　赵莹　康静　陈琰

[摘要] 目的 探討艾塞那肽微球对2型糖尿病患者胰岛素抵抗及炎症因子的影响。 方法 收集2018年9月—2019年6月就诊于吉林大学第二医院内分泌科的2型糖尿病患者90例，根据随机数字表法将其分为对照组（盐酸二甲双胍）和观察组（艾塞那肽微球），各45例。治疗24周，比较两组治疗前后的临床生化指标及炎症标志物水平。 结果 因副作用或失访退出研究共10例，进入统计学分析共80例，每组各40例。治疗24周后，两组患者的体重、体重指数、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、白介素-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及高迁移率族蛋白1（HMGB1）水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）;两组患者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与治疗前相比，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，观察组患者的FINS、HOMA-IR、TNF-α及HMGB1水平均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 艾塞那肽微球可改善2型糖尿病患者胰岛功能，其机制可能与塞那肽微球的抗炎作用有关。

[关键词] 艾塞那肽微球;糖尿病;胰岛素抵抗;高迁移率族蛋白1;抗炎

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）08（c）-0067-05

Effects of Exenatide Microspheres on insulin resistance and inflammatory factors in patients with type 2 diabetes

LIAN Mingzhu   ZHAO Ying   KANG Jing   CHEN Yan

Department of Endocrinology， the Second Hospital of Jilin University， Jilin Province， Changchun   130041， China

[Abstract] Objective To explore the effects of Exenatide Microspheres on insulin resistance and inflammatory factors in patients with type 2 diabetes. Methods A total of 90 patients with type 2 diabetes treated in the Department of Endocrinology of the Second Hospital of Jilin University from September 2018 to June 2019 were collected. According to the random number table method， the patients were randomly divided into the control group （Metformin Hydrochloride） and the observation group （Exenatide Microspheres）， with 45 cases in each group， treated for 24 weeks. The levels of clinical biochemical indexes and inflammation markers were compared between the two groups before and after treatment. Results A total of 10 cases withdrew from the study due to side effects or loss of follow-up， and 80 cases entered the statistical analysis， with 40 cases each. After 24 weeks of treatment， the weight， body mass index （BMI）， fasting blood glucose， 2-hour postprandial blood glucose， glycated hemoglobin， triglycerides， total cholesterol （TC）， low density lipoprotein-cholesterol， fasting insulin （FINS）， homeostasis model assessment of insulin resistance index （HOMA-IR）， interleukin-6， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and high mobility group box-1 protein （HMGB1） levels of the two groups were lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P < 0.05）， and there was no significant difference in the high density lipoprotein-cholesterol （HDL-C） level compared with that before treatment （P > 0.05）. After treatment， the FINS， HOMA-IR， TNF-α and HMGB1 levels of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion The Exenatide Microspheres can improve islet function of patients with type 2 diabetes， which may be related to the anti-inflammatory effect of Exenatide Microspheres.

[Key words] Exenatide Microspheres; Diabetes; Insulin resistance; High mobility group box-1 protein; Anti-inflammatory

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）是以慢性高血糖为特征的进行性代谢疾病，胰腺β细胞功能障碍和外周组织胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是其发生发展的主要原因[1-3]。T2DM患者最先出现IR，随着机体对胰岛素需求量的逐渐增加，继而出现胰岛功能减退[4]。2014年Steven Kahn教授提出β细胞“减负”是延缓糖尿病进展的最有效方法[5]。同时，IR还是T2DM患者患心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的独立预测因素[6-7]。胰高糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）在避免低血糖和体重增加的同时能控制血糖。美国临床内分泌学专家协会（AACE）和美国内分泌协会（ACE）的最新共识[8]已将GLP-1RA列为治疗T2DM的一线药物。已报道GLP-1RA周制剂艾塞那肽微球具有改善IR的作用[9]，但其具体机制尚未清楚。已知，IR与炎症密切相关[10]。高迁移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）作为促炎性细胞因子，最终导致核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活和促炎性细胞因子的产生，包括白介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等[11]。故本研究观察艾塞那肽微球对T2DM胰岛功能、HMGB1及炎症因子的影响，从而讨论其改善IR的可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2018年9月—2019年6月就诊于吉林大学第二医院（以下简称“我院”）内分泌科的T2DM患者90例，其中男46例，女44例。本研究已通过我院医学伦理委员会审批。入组标准：①依据《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[12]诊断为T2DM;②年龄18～60岁;③3个月≤病程≤5年;④仅生活因素控制血糖;⑤7%≤糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）≤11%;⑥体重指数（body mass index，BMI）≥18.5 kg/m2，且≤35 kg/m2;⑦患者及家属表示知情。排除标准：①筛选前半年有过急性代谢并发症者，包括感染、酮症酸中毒等;②既往有急性或慢性胰腺炎病史，或血淀粉酶≥3倍正常值上限;③合并有肝、肾、心、肺功能不全。本研究共入组病例90例，根据随机数字表法将其分为对照组（45例）及观察组（45例）。因副作用或失访退出研究共10例，最后进入统计学分析共80例，对照组40例，观察组40例，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

所有患者均进行糖尿病教育、降脂、降压等综合治疗，对照组予以盐酸二甲双胍片（药物规格：500 mg/片，中美上海施贵宝制药有限公司）500 mg/次，3次/d。观察组予以艾塞那肽微球（药物规格：2 mg/支，英国阿斯利康制药有限公司）2 mg/次，1次/周。两组均治疗24周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床资料收集  收集患者性别、年龄、病程、身高、体重，计算BMI。于治疗前后抽取患者空腹外周静脉血，采用美国BECKMAN CX8型全自动生化分析仪测得空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2-hour blood glucose，2hPBG）、三酰甘油（triglycerides，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C），采用美国伯乐（BIO-RAD）糖化血红蛋白检测仪测定HbA1c，采用美国AXSYM全自动免疫分析仪测得空腹胰岛素（fasting insulin，FINS），并计算胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance index，HOMA-IR）=FINS×FPG/22.5。

1.3.2 血清HMGB1及其他炎症指标检测  嘱受试者禁食8 h，抽取外周静脉血，在室温下静置1 h，放入离心机，3000 r/min，离心半径12 cm，离心10～15 min，分离上层血清并将其放至于-70℃冰箱中备用。采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测HMGB1、TNF-α、IL-6，严格遵守试剂盒（长沙达尔锋生物科技有限公司BioRike，生产批号：201803、201806、201903）说明书进行操作。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差異有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后临床生化指标比较

治疗后两组患者的体重、BMI、FPG、2hPBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HOMA-IR、FINS水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）;两组患者的HDL-C水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后观察组患者的HOMA-IR、FINS水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后体重、BMI、FPG、2hPBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后炎症因子水平比较

两组治疗后的IL-6、TNF-α、HMGB1水平均低于治疗前，且观察组TNF-α、HMGB1水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后IL-6水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表3。

2.3 安全性

对照组45例，5例因胃肠道副作用未完成随访，最终完成40例;观察组45例，2例因腹泻退出，3例因恶心呕吐未完成随访，最终完成40例。两组患者在此次研究中均未发生低血糖事件。

3 讨论

T2DM和糖尿病相关并发症的发病率和流行性在全球范围内一直上升[13]。研究表明[14]，艾塞那肽微球（1次/周）治疗26周后，HbA1c、FPG、体重均下降。同时国内专家指导意见[15]指出，GLP-1RA可降低TC、TG、LDL-C水平。本研究结果显示，经艾塞那肽微球治疗24周后，体重、BMI、FPG、2hPBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C水平与治疗前比较差异有统计学意义（P < 0.05），与上述研究结果基本一致。

临床治疗中怎样改善胰岛β细胞功能，延缓残存胰岛β细胞的衰退非常重要。目前有临床研究证实，GLP-1RA治疗可改善β细胞功能[16]。LIBRA临床试验[17]研究是对T2DM患者先予以随机强化胰岛素治疗，48周后发现利拉鲁肽组β细胞功能明显改善。同时，Pratley等[18]研究显示，无论单药还是联合治疗，利拉鲁肽均能使胰岛素β细胞功能指数显著升高。国内基础研究[19]给予艾塞那肽干预后，高糖高脂组小鼠β细胞增殖能力抑制有显著改善。艾塞那肽微球属于新型GLP-1RA周制剂，本研究显示，观察组给予艾塞那肽微球治疗24周后，FINS、HOMA-IR均较基线时下降，且优于对照组（P < 0.05）。FINS可评估空腹胰岛功能状态，同时HOMA-IR具有预测IR的作用[20]，故可推测艾塞那肽微球具有改善IR的作用。与上述研究结果基本一致。

T2DM是一种慢性低度炎症状态[21]。HMGB1作为促炎性细胞因子，可通过与其受体相互作用激活其下游信号来促进炎症通路，最终导致NF-κB的激活和促炎性细胞因子的产生，炎症通路的表达反过来又能诱导HMGB1及其受体的表达，形成一个正反馈回路来维持炎症状态[22]。GLP-1RA能通过多种机制改善IR，如通过促进胰岛素分泌降低空腹血糖，减轻糖毒性，并降低游离脂肪酸水平，从而提高胰岛素敏感性[23-24]。最新研究表明[25]，利拉鲁肽可以降低促炎性细胞因子TNF-α和IL-6水平，继而降低T2DM合并CVD的风险。同时基础研究[26]亦表明，GLP-1RA艾塞那肽能改善炎性巨噬细胞来源的IR。但以HMGB1介导的炎症反应为靶点的相关研究较少，本研究治疗24周后，以盐酸二甲双胍为对照，两组各项指标均较治疗前有所改善，但对FINS、HOMA-IR、TNF-α及HMGB1水平而言，观察组下降更明显。两组体重、BMI、FPG、2hPBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、IL-6的下降水平差异无统计学意义（P > 0.05）。因此，笔者推断艾塞那肽微球具有独立于降体重指数、降血糖、血脂之外改善IR的作用，可能存在的机制是通过下调HMGB1介导的信号通路，减少炎症因子的表达来保护胰岛功能有关。

综上所述，艾塞那肽微球可改善IR，机制可能是下调HMGB1介导的炎症信号通路，降低TNF-α等炎症因子。本研究结果为糖尿病患者改善IR的降糖治疗方案的选择提供了有力证据。

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（收稿日期：2020-03-11）

[基金项目] 吉林省卫生计生青年科技骨干培育计划项目（2017Q030）。

[作者简介] 连明珠（1994.10-），女，吉林大学第二医院2018级内分泌专业在读硕士研究生;研究方向：2型糖尿病的早期防治。

[通讯作者] 陈琰（1982.2-），女，医学博士，博士后，副主任医师;研究方向：2型糖尿病和肥胖症的发病机制及早期防治。