蒋军艳 唐寒英 聂辉 郑聪 宋利梅 刘柳 高旭

【关键词】 关节炎，类风湿;获得性血友病A;早诊断;早治疗;医案

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）以对称性多关节炎为主要表现，临床上常以对称性小关节疼痛、晨僵、肿胀，甚至关节畸形等多见。病理变化表现为关节滑膜细胞增生、软骨与骨组织受侵蚀或破坏等[1]。本病属于全身性疾病，不仅累及关节，同时也会累及心、肝、血液系统以及神经系统等。获得性血友病A（acquired hemophilia A，AHA）是以循环血液中出现抗凝血因子Ⅷ（FⅧ）的自身抗体为特征的一种自身免疫性疾病，临床较为罕见，病情危重者可致死亡。AHA目前发病机制尚不明确，可能与肿瘤、感染、自身免疫性疾病等因素相关。本文对收治的1例RA合并AHA患者进行报道并文献复习。

1 病例资料

患者，男，62岁，2019年6月1日就诊。以反复多关节肿痛9年余，加重伴右臀部瘀斑2 d为主诉。患者自述2010年（具体时间不详）开始无明显诱因出现多关节疼痛，呈持续性胀痛，累及双侧肩、肘、腕、各掌指、各近端指间、髋、膝、踝、各跖指关节，伴晨僵（持续时间> 2 h）、乏力，2017年12月在中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院（以下简称“本院”）住院治疗，根据患者临床症状、体征及辅助检查结果，符合2010年美国风湿病学会（ACR）修订的RA分类标准，诊断为RA。2017年10月曾在本院住院治疗，予来氟米特片10 mg，每日1次，美洛昔康片15 mg，每日1次，硫酸羟氯喹片0.2 g，每日2次等对症支持治疗后，病情好转，出院后患者未规律就诊，曾在当地医院治疗，具体诊治经过不详。2019年5月30日患者全身关节疼痛加重，右髋及右臀部疼痛剧烈，活动受限，右臀部可见皮下瘀斑，无发热、脱发、眼干、口干、口腔溃疡、光过敏，无腹痛、腹泻。否认近期外伤史，否认近期服药史。既往史：2010年因胸痛曾在外院治疗，诊断为胸腔積液，痊愈后出院。2017年10月在本院住院治疗，查关节X线片示左髋关节半脱位、左侧股骨头缺血性坏死，曾自服药物，未行手术治疗。体格检查：生命体征正常。神清，痛苦面容，重度贫血貌，眼睑苍白，无法行走，心肺腹无异常。专科情况：双腕、双膝、左髋关节肿胀1级，压痛2级，活动稍受限，合掌试验完成度75%，右臀部可见散在片状瘀斑，最大约5 cm×3 cm，局部肿胀，压痛，无破溃，右髋关节肿胀2级，压痛3级，活动明显受限，双下肢无水肿，肢端血运、感觉正常，足背动脉可触及。辅助检查：白细胞14.74×109·L-1，中性粒细胞百分比79.5%，红细胞2.26×1012·L-1，血红蛋白65 g·L-1，血小板328×109·L-1;凝血4项：活化部分凝血活酶时间（APTT）97.7 s，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间正常。凝血因子3项：FⅧ活性4.20%（正常70%～150%）、FⅨ活性78.80%（正常70%～120%）、FⅪ活性43.50%（正常70%～120%）。血浆D-二聚体测定4.32 mg·L-1（正常0～0.55 mg·L-1）;三P试验阴性，Coomb's试验阴性，地中海贫血基因检测未见缺失，葡萄糖测定7.21 mmol·L-1;心肌酶全套示肌酸激酶（CK）572 U·L-1、乳酸脱氢酶（LDH）412 U·L-1，余项正常;N端脑钠肽前体（N-proBNP）2901 pg·mL-1。

自身抗体全套示抗核抗体测定（ANA）：核均质型1∶100（+），抗环瓜氨酸肽抗体阴性，AKA弱阳性，余项阴性。类风湿因子（RF）120 U·mL-1，C-反应蛋白（CRP）60.59 mg·L-1，红细胞沉降率（ESR）14 mm·h-1;狼疮抗体全套阴性。免疫球蛋白、维生素B12、叶酸、肝肾功能、降钙素原、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、肿瘤标志物、铁蛋白、尿常规、粪便常规等未见异常，输血前四项阴性;患者拒绝行骨髓穿刺+病理活检术。心电图示：窦性心动过速（117 bpm）。双下肢血管彩超示：①右足背动脉血流稀疏，考虑血管部分闭塞;②右小腿皮下积液;③余双下肢动脉、深静脉可见段血流未见异常。X线片示：①两下肺间质性病变;②右侧第6～9肋陈旧性骨折;③胸12、腰2、腰4椎体陈旧压缩性骨折，腰椎侧弯，腰椎退变;④右肾结石;⑤左股骨头缺血性坏死，左髋关节陈旧半脱位并假关节形成，创伤性关节炎。CT示：①右肺中叶、左肺下舌段阴影，炎症？②右侧水平裂结节，建议随诊;③右侧胸膜局部稍增厚;④右侧第6～9肋陈旧性骨折;⑤左髋关节炎符合类风湿关节炎改变，左髋关节半脱位，左股骨头缺血性坏死;⑥右臀部包块。根据以上临床资料，反复追问患者，患者否认关节肌肉出血等血友病病史，既往曾在本院住院治疗，明确诊断RA，经过治疗后好转出院，后未规律治疗，因此推测，免疫因素可导致FⅧ抗体滴度升高，导致合成FⅧ因子减少，FⅧ因子活性减低，使APTT延长，继而出现全身多处出血，根据血友病A的诊断参考标准，（1）临床表现：①男性患者，有或无家族史，有家族史者符合X连锁隐性遗传规律;②关节、肌肉、深部组织出血，可呈自发性，或发生于轻度损伤、小型手术后，易引起血肿及关节畸形。（2）实验室检查：①出血时间、血小板计数及PT正常;②APTT重型明显延长;③FⅧ的活性水平明显低下;④血管性血友病因子抗原（vWF：Ag）正常[2]。本病例符合AHA诊断。

AHA起病急，病情凶险，可危及生命，需要予止血和清除FⅧ抑制物等治疗。患者出血严重，血红蛋白进行性下降，需及时输血及干预止血治疗。立即予输注红细胞、血浆改善贫血，补充凝血因子，予免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1～2 mg·kg-1·d-1，免疫抑制剂环磷酰胺1～2 mg·kg -1·d-1，凝血酶原复合物每次50～100 U·kg-1等对症支持治疗后，复查凝血指标逐渐好转，FⅧ抑制物水平逐渐下降，血红蛋白上升，治疗14 d后，患者康复出院。后患者规律就诊，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠逐渐减至维持量，环磷酰胺累积量足后，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠+硫酸羟氯喹片+环孢素软胶囊免疫抑制治疗，多次门诊随访，患者病情均平稳。

2 讨 论

AHA是一种少见但常危及生命，由体内产生FⅧ特异性自身抗体的出血性疾病，男女均可发病，多见于中老年人[3]。本病病因尚不清楚，约50%的患者有原发疾病，如自身免疫性疾病、感染、恶性肿瘤、药物及妊娠等[4-5]。AHA可继发于各种自身免疫性疾病，如RA、系统性红斑狼疮、肌炎、干燥综合征、未分化结缔组织病等[6-7]，其中RA发病率占4%～8%[8];因此，要重视自身免疫性疾病在AHA治疗中的作用。本例患者无血友病家族史，无外伤及手术史，既往有RA病史9年余，此次急性发病，病情凶险，发病前已停药数月，近期未服药，考虑患者自身免疫疾病导致AHA发病可能性较大。

AHA出血虽极为严重甚至危及生命，但若诊治及时，可达到有效止血效果，对改善疾病预后具有重要意义[9]。因此，一旦确诊应立即给予免疫抑制以清除FⅧ抑制物，达到彻底治愈的目的，治疗包括止血和清除抑制物两部分[10]。旁路途径治疗为AHA止血的一线治疗方法，包括重组人活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）和活化人凝血酶原复合物（aPCC），目前我国尚无aPCC产品，但临床上使用的国产aPCC止血也有效果[11]。一线方案包括糖皮质激素单用（泼尼松1.0 mg·kg-1·d-1）或者联合环磷酰胺（1.5～2.0 mg·kg-1·d-1）;若治疗4～6周后无反应，应考虑换单用利妥昔单抗或者联合糖皮质激素的替代治疗方案。近年临床发现，利妥昔单抗可靶向作用于自主反应性B细胞，进而快速清除大部分循环中的B细胞，在多种自身抗体介导的疾病治疗中均可取得良好疗效[12]。但资料显示，利妥昔单抗极易损伤机体免疫系统，进而引发相关不良事件，且其不良反应与剂量呈相关性[13]。有报道称，在免疫抑制剂基础上联合小剂量利妥昔单抗治疗AHA，效果显著，有利于改善患者凝血功能，且不会增加免疫损害，具有一定的安全性，对提高患者生活质量具有积极意义[14]。上述治疗无效者可使用硫唑嘌呤、长春新碱、麦考酚酯和环孢素等[11]。

此外，大剂量免疫球蛋白冲击治疗并不能增加AHA患者的抗体清除效果[15-16]。如果患者抗体滴度高，伴有危及生命难治性出血，血浆置换或免疫吸附法可快速去除血浆中抑制物，增加替代治疗的敏感性，但疗效短暂[17]。本例患者入院后完善相关检查，确诊AHA后，立即予免疫球蛋白+激素注射用甲泼尼龙琥珀酸钠+免疫抑制剂环磷酰胺治疗，予rFⅦa、aPCC、血浆、冷沉淀等对症支持治疗，经治疗后病情明显好转，康复出院。

RA是一种可累及全身多系统、多器官的自身免疫性疾病，AHA是临床上罕见出血性疾病，RA合并AHA在临床上较为少见，一旦发病，病情发展迅速。有数据显示，AHA重度或危及生命的出血占80%以上，病死率约20%，对患者身心健康及生命安全造成严重威胁[18]。因此，早期诊断及治疗尤为关键。在自身免疫性疾病的治疗过程中，嘱患者定期完善相关检查，尤其是凝血功能的检测，避免误诊、漏诊发生。如果确诊AHA，应当尽早治疗，以免延误病情。

参考文献

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