宋文春，王玉颖，江冬梅，朱晓慧

（东南大学医学院附属盐城医院内分泌科，江苏224001）

随着人们生活方式的改变及人口老龄化，我国18 岁以上人群糖尿病患病率已达10.4%[1]，而60 岁以上老年人比例从2000 年的10%上升到2013 年的20%以上[2]。老年糖尿病患者发生严重低血糖的风险较高，可导致心脑血管事件甚至死亡[3]。ADVANCE和ACCORD 等临床研究表明，严格的血糖控制可增加低血糖的风险，严重低血糖可能与中枢神经系统功能障碍、血管病变及患者死亡风险升高有关[4]。本研究回顾性分析2016 年1 月—2018 年12 月因严重低血糖在我院住院的96 例2 型糖尿病合并心血管疾病患者临床资料，比较不同年龄糖尿病患者的特征，分析发生严重低血糖的原因，为预防低血糖甚至严重低血糖事件提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 因严重低血糖住院的2 型糖尿病合并心血管疾病患者96 例，其中男性50 例，女性46 例；≥60 岁 46 例（A 组），平均年龄 74.0±7.4 岁，＜60 岁 50 例（B 组），平均年龄 53.6±3.5 岁。2 型糖尿病诊断符合1999 年WHO 有关标准[5]。低血糖诊断依据中国2 型糖尿病防治指南以及中国糖尿病患者低血糖管理的专家共识[6-7]，低血糖定义：血糖值≤3.9 mmol/L（70 mg/dL），严重低血糖定义：血糖值＜2.8 mmol/L（50 mg/dL）；反复低血糖定义：住院期间出现低血糖次数≥2 次，若同一时段（1 h 内）有重复低血糖数值，取第1 次数值为有效值，其余为干预值予剔除。排除1 型糖尿病、特殊类型糖尿病、脑血管意外、糖尿病酮症酸中毒昏迷及高血糖高渗综合征患者。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者采取一日7 次血糖监测（三餐前后、睡前），必要时监测凌晨3 点血糖值。严重低血糖治疗：静脉输注50%葡萄糖20 mL，15 min 监测毛细血管血糖，若血糖仍低于3.0 mmol/L，则继续予50%葡萄糖40～60 mL 静推，再根据病情再给予5%～10%葡萄糖静脉滴注，当患者神志恢复且血糖波动于7 mmol/L 以上，继续每日监测7 次血糖，必要时监测凌晨3 点血糖。收集患者性别、年龄、糖尿病病程、HbA1c 水平、血肌酐浓度、肾小球滤过率（eGFR）以及糖尿病治疗方案。

1.3 统计学处理 使用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析。计数资料以频数和率表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以表示，组间比较采用t 检验；低血糖程度危险因素采取Logistic 回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床特征比较 A 组与B 组性别、HbA1c、Cr、eGFR、病程、心血管合并症比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者临床特征比较

2.2 两组降糖方案选择比较 所有患者中单用胰岛素治疗37 例（38.5%），其中使用预混胰岛素17 例（45.9%）；仅使用口服降糖药 28 例（29.2%），其中单用磺脲类药物9 例（32.1%），磺脲类+双胍类10 例（35.7%）；胰岛素联合降糖药31 例（32.3%）。两组患者降糖方案比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者降糖方案比较 例（%）

2.3 低血糖发生因素分析 多因素Logistic 回归分析显示，低血糖数值与年龄、糖尿病病程相关，即年龄、糖尿病病程是低血糖程度的独立危险因素。见表3。

表3 低血糖危险因素Logistic 回归分析

3 讨 论

随着我国人口老龄化，因低血糖住院的老年糖尿病患者日益增多。本研究所有患者HbA1c 平均值为 （6.8±1.0）%，A 组为 （6.5±1.0）%，B 组为 （7.1±1.0）%，提示患有严重低血糖合并心血管疾病的老年患者HbA1c 水平较低，低于2017 年中国2 型糖尿病防治指南推荐的数值。该指南建议，绝大多数非妊娠成年2 型糖尿病患者HbA1c 控制目标为＜7.0%，对于病程较短、无并发症患者，HbA1c 目标值为6.5%，对存在显著的微血管或大血管并发症患者，HbA1c 目标水平应≤8.0%。

严重低血糖不仅与胰岛素有关，而且与磺脲类药物有关。研究表明，在2 型糖尿病合并痴呆的严格血糖控制的老年患者中，约75%使用磺脲类或胰岛素[8]。在联合胰岛素的降糖方案中，使用甘精胰岛素低血糖发生率较预混胰岛素明显降低[9]。我们发现在接受胰岛素治疗的2 型糖尿病低血糖患者中，普遍使用预混胰岛素，每天注射2 次。建议老年糖尿病患者首选非胰岛素促泌剂控制血糖，如果口服降糖药效果不佳，可联合长效胰岛素。根据欧洲糖尿病研究协会（EASD）、美国糖尿病协会（ADA）和中华医学会糖尿病学分会（CDS）建议，口服药物如二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂等是减少低血糖风险的首选药物。DPP-4 抑制剂通过抑制DPP-4 酶对胰高糖素样肽1（GLP-1）的降解，提高体内GLP-1 浓度，从而发挥胰岛素依赖性的降糖作用，具有不增加体重的优点[10]。此外，另一种新型口服降糖药钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）在降糖安全性方面亦有明显优势[11]。多项研究表明，SGLT2i 通过抑制SGLT2 或SGLT1，减少葡萄糖在肾脏的重吸收，降低肾糖阈，促进葡萄糖排泄，进而降低血糖水平，单独使用不会增加低血糖的发生风险[12]。此外，SGLT2i 通过降低血压、减少血容量、促进尿糖尿钠排泄，降低肾小球高滤过、减重、改善胰岛素抵抗以及抑制心肌重构等机制，在心血管获益方面有着独到优势。

老年糖尿病患者低血糖风险增加，翁湘桦等[13]对1 187 例2 型糖尿病患者进行床边血糖监测，显示65 岁以上患者低血糖风险显著高于非老年组，凌晨和反复低血糖情况最为突出。本研究发现，年龄、病程是合并心血管疾病的2 型糖尿病患者低血糖程的独立危险因素，提示高龄、长病程会增加患者的低血糖严重程度。这可能与老年患者β 细胞功能下降、并发症多、肝肾功能减退、认知力差、依从性下降等有关[14]。杨琳等[9]对337 例老年2 型糖尿病患者进行72 小时动态血糖监测，23.2%发生低血糖，低血糖高发时段为 22∶00～6：00。另一项研究发现，高达 72.5%老年患者低血糖发生在夜间，超过一半患者存在反复低血糖的现象[15]。凌晨低血糖发生率高可能与老年糖尿病患者存在肾功能损害有关[16]，也可能与夜间进餐间隔长、升糖激素分泌减少有一定关系。监测睡前和空腹血糖水平可预测凌晨低血糖[17]。在强调血糖控制的同时，更需要关注老年人血糖调节能力、对药物反应程度与非老年人的差异，针对不同年龄、不同病情制定不同的血糖控制目标和治疗方案，注意减少低血糖，尤其避免严重低血糖的发生。反复低血糖可诱发心脑血管事件，加重缺血性脑损伤，可能是因为影响了线粒体功能[18]。低血糖与认知功能障碍互相影响，反复低血糖可能改变大脑功能和结构，而认知功能障碍又会进一步引起反复低血糖[19]。2018 年美国糖尿病协会指南建议每年对65 岁以上糖尿病人群进行认知功能和痴呆风险评估，并建议调整血糖控制目标，制定适宜的治疗方案，从而避免低血糖。

综上所述，患有严重低血糖的合并心血管疾病的老年糖尿病患者HbA1c 水平较低，低血糖的程度与年龄及病程存在相关性，建议老年糖尿病患者降糖方案优选口服降糖药，效果不佳时可联合长效胰岛素，综合评估患者的健康状况，制定个体化血糖控制目标，确保治疗的安全性。