孙易 丁树哲

华东师范大学青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室；华东师范大学体育与健康学院（上海200241）

APPL1 全 称adaptor protein，phosphotyrosine in⁃teraction，PH domain and leucine zipper containing 1，是一种高度保守的衔接蛋白，在胰岛素信号通路和脂联素（adiponectin）信号通路中均发挥重要功能[1]。APPL1在哺乳动物中分布十分广泛，其中，小鼠的骨骼肌、脑、脂肪、肝脏、心脏、脾脏、胰腺和肾脏，以及人的脂肪、肝脏、肌肉、脑和胰腺中均可见APPL1表达[2]。

1 APPL1的结构与功能

图1 APPL1的功能域及其与胰岛素信号通路和脂联素信号通路相关蛋白结合区域（参考Diggins & Webb，2017[5]制作）

APPL1由710个氨基酸组成，包含五个功能域，即：NH2-terminal Bin/Ampiphysin/Rvs （BAR）域、central pleckstrin homology（PH）域、region between PH and PTB（BPP）域、phosphotyrosine-binding（PTB）域以及COOH-terminal（CC）域。其中，BAR，PH 和PTB 是APPL1的主要功能域[2]。一系列研究显示，APPL1与诸多细胞表面受体、脂联素、卵泡刺激素（follicle-stimu⁃lating hormone，FSH）以及细胞内信号分子（Rab5）、G蛋白信号调节体-G alpha 相互作用蛋白C 端（regula⁃tor of G protein signaling-G alpha-interacting protein COOH，GIPC）和肌醇5-磷酸酶（inositol 5-phospha⁃tase）等结合，因此可作为关键靶点协调众多信号级联通路[1，3，4]。图1所示为APPL1的五个功能域及其与胰岛素信号通路和脂联素信号通路相关蛋白的结合区域。

除通过不同的功能域与诸多分子相结合，从而激活下游信号通路外，APPL1 的功能发挥很大程度上依赖于其磷酸化程度。APPL1 具有13 个磷酸化位点，包括Ser151、Ser401、Ser427、Ser430 和Ser691/693/696 等，因此，磷酸化对APPL1激活来说十分重要[2，6，7]。

已有证据显示，APPL1 发生基因突变或功能失调可能导致家族性糖尿病、唐氏综合征以及阿尔兹海默症等疾病发生。除此之外，越来越多的证据显示，AP⁃PL1 调控异常还与肥胖、2 型糖尿病（T2DM）和代谢综合征的发生发展密切相关，且这主要是通过其在胰岛素信号通路和脂联素信号通路中发挥的作用实现的[2]。……