金沉

摘 要 低氧是实体瘤的普遍现象，对肿瘤的增殖、凋亡、血管生成、浸润转移、能量代谢及放化療抵抗性都具有重要的作用。本文回顾了两类针对低氧肿瘤的药物研发策略：作用于低氧诱导因子（hypoxia-inducible factors， HIFs）及其相关信号通路的分子靶向药物，以及靶向于肿瘤低氧微环境的低氧激活前药，分别列举了各个药物的设计思路和作用机制，对各种策略所面临的挑战与机遇进行了探讨。

关键词 低氧 低氧诱导因子 低氧激活前药

中图分类号：R979.19 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）15-0097-05

Hypoxia and antitumor therapy

JIN Chen*

[Xingliu （Shanghai） Pharmaceutical Technology Co.， Ltd.， Shanghai 201210， China]

ABSTRACT Hypoxia is a common phenomenon of solid tumors and plays an important role in tumor proliferation， angiogenesis， invasion， metastasis， energy metabolism， resistance to chemotherapy and radiotherapy. In this paper， two approaches for targeting hypoxia in cancer therapy are reviewed. One is molecular targeted agents targeting HIFs and relative signal pathway and the other is hypoxia-activated prodrugs targeting tumor hypoxic microenvironment. Several example compounds with their design and mechanism are listed and the particular challenges and opportunities for each strategy are also discussed.

KEY WORDS hypoxia； HIF； hypoxia-activated prodrug

氧气是影响细胞生存的重要分子，线粒体在氧气存在的条件下，通过呼吸作用产生能量，为细胞的生存提供能量基础。2019年诺贝尔生理学或医学奖，授予三位科学家William G. Kaelin Jr、 Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza，以表彰他们在“细胞感知和适应氧气供给机制”方面的突出贡献[1]。

早在1955年，Thomlinson Gray观测到在距离血管180 mm的肿瘤中心区域出现坏死的现象，这个距离刚好超出了血管中氧气渗透的范围。研究认为，肿瘤不受控制的快速增殖，使中心区域愈发远离血管，造成氧气和营养物质不能输送到该区域，因而出现了坏死的现象[2]。这是人类首次对肿瘤低氧现象进行的观测与研究。尽管肿瘤具有持续诱发促进血管生成的能力，但是肿瘤组织中的新生血管形态异常，微血管网对于氧气和营养物质的运输相对低效，高度增殖的肿瘤细胞的耗氧量，超出了微血管网的供氧量，从而使得远离血管的肿瘤中心区域形成低氧和坏死的现象。越来越多的研究证明，低氧对肿瘤的增殖、凋亡、血管生成、浸润转移、能量代谢及放化疗抵抗性都具有重要的作用[3-8]。……