李云玲 郑惠文 李寅 王丽华 李薇 郭小璇 黄春兰 周沙 吕中法

1浙江大学医学院附属儿童医院皮肤科，杭州310052；2杭州市大关上塘社区卫生服务中心皮肤科310026；3浙江大学医学院附属第二医院皮肤科，杭州310009

患儿女，1个月8天龄，因皮肤蓝紫色结节1个月余，便血2 d 入院。患儿生后第2 天全身即出现散在蓝紫色斑（图1A），压之褪色。出生后血红蛋白进行性下降，出生当日血红蛋白163 g/L，第4天降至122 g/L，大便隐血实验强阳性，临床诊断蓝色橡皮疱痣综合征，给予注射用奥美拉唑钠抑酸护胃治疗4 d后家长带患儿自动出院，出院时血红蛋白123 g/L。在1 个月内蓝紫色斑逐渐增大为结节，数量逐渐增加，2 d 前患儿大便出现鲜红色血丝，血红蛋白为53 g/L，凝血酶原时间及活化部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白原降低，大便隐血实验强阳性。患儿系第5胎第1产，因“胎盘血管瘤”孕35+5 周剖腹产，否认窒息抢救史，家族成员无类似病史。体检：心率144次，呼吸36次，血压69/30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体重2.8 kg。皮肤科检查：皮肤色泽苍白，重度贫血貌，头面部、眼睑、口唇、躯干及四肢散在分布大小不一的蓝紫色结节，最大约2 cm×2 cm（图1B），质软，压之可变小，释放压力后结节大小及颜色恢复，表面无破溃。双肺未闻及啰音，心脏听诊无杂音。

图1 患儿皮损表现 1A：出生第2 天面部蓝紫色斑；1B：头面部、躯干蓝紫色结节

实验室和辅助检查：血常规示白细胞5.68 × 109/L，红细胞1.73 × 1012/L，血红蛋白53 g/L，红细胞压积17.1%（参考范围31%～44%，下同），网织红细胞4.7%，血小板179×109/L。凝血功能：凝血酶原时间17.6 s（9.0 ～14.0 s），国际标准化比率1.47（0.8 ～1.2），活化部分凝血活酶时间53.5 s（26 ～36 s）；大便隐血实验强阳性。肝功能检查示总胆红素180.7 μmol/L（5.0 ～21.0 μmol/L），间接胆红素23.3 μmol/L（1.0 ～20 μmol/L），总蛋白36.4 g/L（57.0 ～80.0 g/L），球蛋白6.3 g/L（20.0 ～40.0 g/L），丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶、肾功能及心肌酶正常。直接及间接抗人球蛋白试验阴性。血清铁蛋白88.9 μg/L（15 ～20 μg/L）。血红蛋白电泳未显示异常血红蛋白。胸部CT：两肺斑片影，气管下段右侧扭曲，大片低密度影占位可能。胃镜：胃底胃体黏膜光滑，触之易出血。腹部增强CT：肝右叶可见多发巨大低密度占位影，边界尚清，轴面大小分别约81.6 mm × 53.8 mm、52.2 mm×42.4 mm、44.6 mm×40.7 mm、23.6 mm×35.0 mm，密度尚均匀，动脉期占位内部可见小片状强化影，静脉期出现结节状边缘性明显强化，造影剂逐渐向中心区扩散，延迟期中心低密度区继续强化，腹腔肠道内结构未见明显肿块影。腹部B 超：肝内多发性低回声包块，较大的位于右叶，约5.9 cm×5.7 cm×3.5 cm；彩色多普勒血流显像示低回声包块内见较丰富血流信号。双侧肾上腺B超提示低回声区，左侧约2.6 cm × 1.4 cm × 1.1 cm，右侧约1.6 cm × 1.1 cm ×0.8 cm，彩色多普勒血流显像示低回声区内较丰富血流信号。头颅CT、心脏彩色多普勒超声、心电图、脑电图检查均未见异常。眼底筛查：多发眼底出血，眼底血管多处形成微小血管瘤样改变，右眼明显。

诊断：蓝色橡皮疱痣综合症（BRBNS）、重度贫血、消化道出血。

入院后单次给予静脉输注悬浮红细胞1.0单位、酚磺乙胺注射液0.5 g、氨甲苯酸注射液0.1 g、人纤维蛋白原0.13 g及注射用人免疫球蛋白2.5 g 治疗；入院第4 天开始给予口服西罗莫司0.14 mg 每日2 次（0.1 mg·kg-1·d-1），普萘洛尔从初始量0.5 mg·kg-1·d-1逐渐加量至每次2.5 mg 每日2 次（2.7 mg·kg-1·d-1）。治疗7 d后，患儿血红蛋白恢复至118 g/L，大便隐血转阴出院。出院后继续给予西罗莫司和普萘洛尔治疗，每1 ～3周根据西罗莫司血药浓度调整其剂量。患儿经过联合治疗后皮肤蓝紫色结节颜色变暗，逐渐缩小，部分皮损消退（图2），未再出现消化道出血及重度贫血，治疗2 ～3 个月余，血红蛋白波动在87 ～105 g/L，加服蛋白琥珀酸铁补铁治疗，未再给予输血治疗。西罗莫司联合普萘洛尔治疗3 个月余时，西罗莫司剂量为每次0.06 mg 每日2 次（约0.02 mg·kg-1·d-1），血药浓度在16 μg/L 左右；普萘洛尔剂量为每次5 mg每日2次（1.6 mg·kg-1·d-1）。患儿治疗随访期间未出现心率变慢、血压下降、肝肾损害、血脂升高、白细胞和中性粒细胞下降或反复感染等不良反应。

讨论BRBNS是一种以多处静脉畸形为特征的罕见疾病，发病率约1∶14 000［1］。消化道出血是BRBNS 较严重的并发症，可以采用激光、硬化剂、电凝、套扎、肠道切除进行治疗，但是经上述治疗后血管畸形将可能再次出现或再次出血，因此，有必要寻找能彻底清除病灶的安全有效的口服药物以避免病灶复发和反复外科手术。研究显示，哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂西罗莫司能减少BRBNS 相关的静脉畸形［2-3］。2012 年，西罗莫司被成功用于治疗1 例对泼尼松和干扰素无反应的8 岁BRBNS 女患儿。目前有多篇使用西罗莫司治疗BRBNS 的报道［4-5］，如有研究者报道西罗莫司0.05 mg·kg-1·d-1（血药浓度5 ～10 μg/L）治疗BRBNS，2个月内大便出血停止，血红蛋白一直保持在110 g/L以上［5］。

图2 患儿治疗前后皮损的变化 2A：治疗前头部蓝紫色结节；2B：经西罗莫司联合普萘洛尔治疗3月余后头部蓝紫色斑片进一步变淡，遗留少许淡蓝紫色斑，部分皮损消退

血管生成增加是血管畸形发病的关键机制，而普萘洛尔可以诱导血管收缩并抑制血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子的表达，促进血管内皮细胞凋亡，抑制血管内皮细胞增殖、迁移从而达到抗血管生成的作用［6］，所以使用普萘洛尔治疗BRBNS 是合理的。有文献报道口服普萘洛尔治疗血管畸形如Klipple-Trenaunay 综合征、遗传性出血性毛细血管扩张症和Parkes-Weber 综合征有效［7］；还有文献报道普萘洛尔治疗海绵状血管畸形安全有效，并建议将普萘洛尔作为颅内海绵状血管畸形的首选药物［8］。

本例患儿用西罗莫司联合普萘洛尔治疗3个月余疗效显著，未出现药物相关毒性作用，避免了多次输血及手术切除等治疗。检索文献显示，本例为用西罗莫司联合普萘洛尔治疗的首例BRBNS，且该患儿为用西罗莫司治疗的年龄最小的BRBNS患儿。Ogu等［4］总结2012—2018年单用西罗莫司治疗的14例2 ～19岁BRBNS患者，以血红蛋白改善到稳定、消化道出血停止或皮损缩小为疗效判断指标，结果显示治疗1 个月内起效病例为4 例，3 个月内起效病例为11 例，而本文患儿治疗7 d 后血便停止且血红蛋白改善稳定，提示西罗莫司联合普萘洛尔治疗BRBNS的疗效可能优于单用西罗莫司，但因患儿年龄、消化道出血程度、皮损大小均有差异，不能据此判断西罗莫司联合普萘洛尔治疗BRBNS 的疗效优于单用西罗莫司，还需前瞻性研究进行评价，并进一步长期随访和积累更多病例评估西罗莫司联合普萘洛尔治疗对生长发育期儿童BRBNS的安全性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突