吴小芳，韩大东，张梅奎

1深圳市宝安区人民医院 神经内科，广东深圳 518101；2解放军总医院 远程医学中心，北京 100853

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是一种由抗NMDAR抗体介导的自身免疫性脑炎。研究显示抗NMDAR脑炎已经成为不明原因脑炎中最主要的类型[1]。自2007年首次报道其以来[2]，各国逐渐报道较多抗NMDAR脑炎，但较少有报道同时累及脑与脊髓的抗NMDAR脑脊髓炎。本文报道1例罕见的抗NMDAR脑脊髓炎患者的诊治经过，并结合相关文献对其分析，进一步加深临床医生对抗NMDAR脑脊髓炎的认识。

1 病例资料 患者为16岁男性学生，主因“精神行为异常2个月余，加重伴行走不稳3 d”于2017年11月19日入宝安区人民医院。患者于入院前2个月因发型被同嘲笑后出现心情低落、精力下降、睡眠障碍，持续10 d余，并有自杀念头。由家人带至精神病专科医院就诊，诊断“中度抑郁”，予“氟西汀、阿普唑仑、劳拉西泮”治疗，抑郁情绪好转。后出现轻躁狂及幻视现象未予重视，继续“氟西汀、阿普唑仑”抗抑郁和改善睡眠治疗。2017年11月15日出现神志恍惚、行走不稳、头痛、心悸、胸闷，并有低热，多次测量体温达37.5℃左右，无视物旋转、肢体麻木无力、意识障碍、二便障碍，来宝安区人民医院门诊就诊，以“精神障碍”收住神经内科。患者既往体健，性格开朗，学习成绩好，无不良嗜好，无毒物接触史及外伤史。入科查体：T 36.6℃，P 122/min，内科查体无异常。神清，表情呆滞，目光涣散，定向力可，反应力、计算力、记忆力稍差，余颅神经检查阴性。四肢肌力正常，四肢肌张力稍增高，双上肢腱反射(++)，双下肢腱反射(++++)，双侧踝阵挛阳性，双上肢Hoffman征(+)，双侧巴氏征(+)，双下肢克氏征(+)。入院诊断：1)精神异常查因：病毒性脑炎？自身免疫性脑炎？双相情感障碍？2)心律失常：窦性心动过速。

2017年11月20日行腰穿检查，脑脊液初压110 mmH2O。脑脊液常规：WBC 10×106/L；脑脊液生化：氯测定118.1 mmol/L，脑脊液蛋白436 mg/L，葡萄糖3.0 mmol/L(同型血糖5.54 mmol/L)。脑脊液涂片未找到抗酸杆菌、真菌；隐球菌荚膜抗原检测结果阴性。送检脑脊液查自身免疫性脑炎及脱髓鞘相关抗体：抗NMDAR抗体(+++，1∶32)，其余检验结果均阴性。风湿三项：ASO抗链“O”ASO 373 IU/ml；其余血生化、抗核抗体、肿瘤标志物、甲状腺功能、肺炎支原体IgG、IgM、术前三项等检验未见异常。床边心电图示：窦性心动过速；心脏彩超、双侧颈动脉彩超、腹部及泌尿系彩超、睾丸彩超正常；颅脑CT、胸部正侧位片正常；视觉、听觉诱发电位正常。脑电图异常(右侧中后颞、中央区偶见尖波单发)。入院检查头颅及颈髓MR见多发异常信号(图1、图2)。修正诊断为抗NMDAR脑脊髓炎。

入院后予阿昔洛韦抗病毒(4 d后停用)、丙种球蛋白25 g/d静滴连续5 d，排除感染因素后予甲泼尼龙500 mg/d、250 mg/d、120 mg/d、80 mg/d各5 d。甲泼尼龙减量至80 mg/d时患者精神行为基本正常，无明显眼神涣散、反应迟钝、行走不稳，无心动过速等自主神经异常表现。但查体仍有右下肢巴氏征阳性、克氏征阳性；后改为60 mg/d泼尼松片口服，每2周减量1片，于2017年12月10日带药出院。出院后定期该院神经科门诊复诊，病情稳步好转。2018年3月临床症状完全消失，可正常生活与学习。2018年5月再次复查头颅MR(图3)，颅内病灶基本消失。患者未复查颈髓MR，但从头颅MR已扫描到的颈髓部分可见原上颈段病灶亦消失。

图1 头颅MRI：中脑背侧、导水管周围、三脑室周围及丘脑内侧见对称性Flair序列小点片状稍高信号影，边界模糊，考虑炎性病变

图2 颈髓MRI：颈2 ～ 7水平髓内信号不均匀，见多发条片状及斑片状T2WI稍信号影，边界不清，腹侧、背侧均有分布，考虑炎性病变

图3 头颅MRI： 2018年5月复查未见明显异常

2 讨论 抗NMDAR脑炎是一种与抗NMDA受体抗体相关的自身免疫性脑炎，通常表现为精神行为异常(思维障碍、妄想、幻觉、激动、攻击或紧张症)，伴有烦躁和失眠，其次是言语功能障碍、运动障碍、记忆障碍、自主神经不稳定和意识水平下降[3]。头颅MRI及脑电图可无特异性表现，血及脑脊液抗NMDA受体抗体阳性。

根据中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[4]，本文报道的患者具有精神行为异常、运动障碍及自主神经功能障碍，脑脊液检测抗NMDAR抗体阳性(1∶32)，未查出其他自身免疫抗体，及其他疾病解释患者症状，符合抗NMDAR脑炎诊断，但该患者有明显的脊髓症状和体征，且颈髓MRI发现“颈2 ～ 7水平髓内信号不均匀，见多发条片状及斑片状T2WI稍高信号影”。脊髓炎在抗NMDAR脑炎中非常罕见，目前仅有少量同时累及脑和脊髓的抗NMDAR抗体阳性，且不考虑合并其它疾病的个案报道[5-7]。因此本文将累及脊髓炎的抗NMDAR脑炎视为一种非典型的抗NMDAR脑炎。然而各文献对具体累及脊髓的原因却鲜有解释，本文将结合文献对该病累及脊髓的可能机制进行探讨。

NMDA受体是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质谷氨酸离子型受体的亚型，在神经系统发育及神经元回路的形成中起着重要作用，其过度激活可导致癫痫发作、脑卒中、痴呆等临床症状，功能降低时可出现精神分裂症样表现[8]。其主要由3种类型的亚基构成，即NR1、NR2、NR3。其中NR1是NMDA受体复合物的功能性亚单位，是调节能力最强的神经递质受体，被发现广泛分布于各个脑区和脊髓[9]。Honda和Yuasa[10]发现脑脊液抗NR2B抗体阳性的视神经脊髓炎患者，有广泛受累的脊髓损伤(＞3个节段)，但临床症状表现轻微。Tono等[11]也报道了1例系统性红斑狼疮患者治疗过程中出现了横贯性脊髓炎，并检测到血清和脑脊髓液中抗NR2抗体升高，同时指出抗NR2抗体可能参与了横贯性脊髓炎的发展。动物实验也显示谷氨酸的摄取或转运障碍，导致谷氨酸蓄积，促使其参与自身免疫性脑脊髓炎的致病[12]。

然而，简单地使用抗NMDAR抗体来解释累及脊髓的原因是不全面的，因为有研究者发现少数抗NMDAR脑炎与其他脱髓鞘性疾病(伴或不伴AQP4或MOG抗体阳性)重叠发病，可表现为两者同时或先后发病[13-14]。2014年Takeda等[15]报道了1例伴有多发性硬化(MS)样改变的抗NMDAR脑炎，行脑活检发现明显的脱髓鞘，并在此区域见低强度的抗髓鞘碱性蛋白抗体染色，推测患者可能为抗NMDAR脑炎后合并MS发生，或为非典型的复发性抗NMDAR脑炎。

本文所报道的患者有累及3个节段的脊髓损害，并有第三脑室旁、脑干病灶，需考虑视神经脊髓炎谱系病(NMOSD)可能，但该患者检查抗NMO抗体IgG(-)，无视神经受损及极后区受损的临床和影像学表现，不符合NMOSD的诊断标准[16]。目前患者头颅及颈髓MR提示病灶有空间多发，但无时间多发的影像学表现和临床表现，故合并多发性硬化证据不足。遗憾的是该患者未进行脑脊液特异性寡克隆带检测，根据2017版多发性硬化McDonald诊断标准，未能排除合并临床孤立综合征的可能[17]。当然，受目前发现抗体的种类、检测抗体的敏感度所限制，该患者也无法排除合并其他自身免疫疾病可能。

还有研究发现抗NMDAR脑炎与多种病原体(包括单纯疱疹病毒、流感病毒、人带状疱疹病毒、麻疹、肠病毒、肺炎支原体等)感染相关，其中与单纯疱疹病毒关系最为密切[18]。本文报道的患者肺炎支原体抗体阴性，无细菌、真菌、结核感染证据，但未行病毒相关抗体或核苷酸检查。该患者起病前无明显感冒、腹泻、皮疹、疱疹等表现，且起病2个月来一直以精神症状为主，在精神病专科医院就诊。单纯疱疹病毒性脑炎通常为急性起病，脑实质的出血坏死是该病的重要病理特征，头颅CT或MR常见不对称的额颞叶病变，若治疗不及时或不充分常预后不良，病死率高达60% ～80%。因此此例单纯疱疹病毒感染可能性不大。其余病毒性脑炎一般具有自限性，病程较短。患者2个月来持续出现精神症状，并逐步出现运动障碍和自主神经功能障碍，本例患者未及时规范行抗病毒治疗，并在使用糖皮质激素、丙种球蛋白等免疫治疗后，症状明显好转，不支持病毒性脑炎诊断。但不能排除患者既往有病毒性感染后继发的抗NMDAR脑脊髓炎可能。

总的来说，目前对于抗NMDAR脑炎的发病机制尚未完全清楚，尤其是对于合并脊髓炎的抗NMDAR脑炎研究甚少，因此需要我们积累更多病例，对患者进行长期随访、观察疾病变化，并对抗NMDAR脑炎或脑脊髓炎的发病机制进行研究。