梁玉灵，姚 宇，张 悦，王文军

西南医科大学附属医院，四川泸州 646000

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，包括肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞等，是一种高死亡率的肺血管疾病。准确的危险分层及预后评估对急性肺栓塞的治疗选择至关重要。目前心肌损伤肌钙蛋白、心脏脂肪酸性结合蛋白(H-FABP)、脑钠肽(BNP)、N-端脑钠肽前体(NT-proBNP)等检验指标已应用于肺栓塞的危险分层评估中[1]。尽管目前急性肺栓塞(APE)的诊断和治疗取得了较大的进展，但其死亡率仍高居不下，因此准确地评估APE病情对其预后判断具有重要意义。近年来研究发现，血清白蛋白(ALB)水平与急性心肌梗死的全因死亡率和心源性死亡率相关[2]，低蛋白血症是缺血性脑卒中患者预后的危险因素[3]。然而目前，国内外关于白蛋白对APE患者的危险分层及3个月预后评估的文献较少。本研究旨在探讨血清白蛋白对APE患者的危险分层及预后评估的临床应用价值，为APE患者预后评价提供一种参考的指标。

资料与方法

1 资料来源 收集2013年8月- 2019年8月西南医科大学附属医院收治的确诊为急性肺栓塞患者的临床资料。纳入标准：1)诊断符合中华医学会呼吸病学分会《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南》和2014版欧洲心脏病学会(ESC)《急性肺血栓栓塞诊断治疗指南》标准，经CT肺动脉造影(CTPA)检查确诊；2)临床资料完整。排除标准：1)未经CTPA明确诊断；2)慢性肺栓塞病例；3)2周内使用免疫抑制剂或糖皮质激素；4)严重肝功能、肾功能障碍、肾病综合征；5)入院前输血、输白蛋白等血液制品；6)资料不全或失访。

2 观察指标及分组 入院当天为随访起点，随访3个月，主要结局事件为全因死亡，依据3个月后患者的预后结局分为死亡组(n=48)和存活组(n=181)。纳入患者的人口统计学资料(性别、年龄、基础疾病等)，入院时测指脉氧饱和度；收集入院24 h内的静脉血样本，收集肌钙蛋白、BNP、白蛋白及心脏彩超指标。此外，急性肺栓塞患者参照指南进行危险分层分为高危和非高危组；进行简化肺功能栓塞严重程度指数(sPESI)评分，以是否≥1分进行分组。

3 统计学方法 采用SPSS22.0及Medcalc统计软件进行统计分析。计数资料使用例数或百分比表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率检验；符合正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用t检验；此外，用logistic回归分析各检验指标与急性肺栓塞患者疾病转归的关系；绘制受试者特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲线，评估其预测能力。相关性分析采用Person相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组单因素分析 本研究共纳入229例APE患者，3个月全因死亡率为20.96%。其中死亡组48例，男性28例，女性20例，平均年龄(68.90±12.49)岁；存活组181例，男性99例，女性82例，平均年龄(64.10±12.29)岁。APE死亡组年龄显著大于存活组(t=-2.396，P＜0.05)；两组在性别、患高血压病、心脏病、慢性肺病、手术、脑血管病(cerebral vascular disease，CVD)、卧床制动等基础疾病方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。死亡组与存活组的ALB水平、危险分层、sPESI评分、肌钙蛋白、BNP、右心功能不全(right ventricular dysfunction，RVD)、动脉血氧饱和度(SaO2)有统计学差异(P＜0.05)。死亡组中高危患者占37.5%，sPESI≥1者占79.2%。见表1。

表1 两组一般及临床资料比较 (n, %)Tab. 1 General and clinical data about patients in the two groups (n, %)

2 APE预后影响因素的logistics分析 以本研究资料为样本，以预后为因变量，赋值1=死亡组，0=存活组。将单因素分析中P＜0.10的指标进行多因素回归分析，初步选入年龄、危险分层、sPESI评分、肌钙蛋白升高、BNP升高、右心功能不全、动脉血氧饱和度小于90%、血清白蛋白为自变量。为提高统计效率并使回归结果清晰，将部分连续数值的自变量，参考两组临床检验指标升高界限分层，转化成两分类变量，各变量赋值：高危组、sPSEI≥1组、高肌钙蛋白组、高BNP组、右心功能不全者、SaO2＜90%等因变量赋值为1；非高危组、正常肌钙蛋白组、正常BNP组、右心功能正常者、 SaO2≥90%等因变量赋值为0。此外，运用容忍度、方差膨胀因子等检验自变量之间的多重共线性，结果显示上述指标之间相互影响小，将上述指标进行多因素logistic回归分析。结果显示：年龄、危险分层、sPESI评分、肌钙蛋白升高、BNP升高、右心功能不全、动脉血氧饱和度小于90%、血清白蛋白是急性肺栓塞患者预后的影响因素。ALB对急性肺栓塞患者起保护作用(P＜0.05)；年龄、危险分层、sPESI评分、肌钙蛋白升高、BNP升高、右心功能不全是APE的危险性因素(P＜0.05)，见表 2。

表2 APE患者预后影响因素的logistics分析Tab. 2 Logistic analysis of prognostic factors for APE

3 血清白蛋白的ROC曲线 由前述logistic回归知，年龄、危险分层、sPESI评分、肌钙蛋白升高、BNP升高、右心功能不全、动脉血氧饱和度小于90%、血清白蛋白均对APE患者预后有显著的影响作用，进一步探讨其对APE预后的预测诊断价值如下：1)各指标的单独应用：以死亡组为阳性样本(n=48)，存活组为阴性样本(n=181)，建立ROC曲线诊断分析模型。其中，年龄、白蛋白指标为连续数值性资料，进行适当分段后行ROC分析。结果：该两指标具有一定的诊断价值，ROC-AUC分别为0.628和0.827。分析结果列于表3，ROC分析曲线见图1。2)年龄和白蛋白的联合应用：采用SPSS软件的联合应用ROC理论模式，基于本研究样本资料，对各单独应用指标进行logistic综合回归，再依据所得参数(B值)，归一化加权计算并对应处理各样本资料，并据其进行联合应用的ROC分析。结果：年龄、血清白蛋白的联合应用对APE预后的预测价值AUC为0.834，灵敏度和特异性分别为0.821和0.790。该联合模式，其诊断效能均比单一指标均有明显提高。见表3、图1。

4 血清白蛋白与危险分层、sPESI评分的相关性分析 在死亡组的APE患者中，血清白蛋白水平与危险分层及sPESI评分呈负相关(r=-0.424和-0.211，P均＜0.05)。

表3 白蛋白以及年龄对于APE患者预后的预测价值Tab. 3 Prognostic value of albumin and age for APE

图1 年龄、白蛋白及两者联合应用预测APE患者预后的ROC曲线Fig. 1 ROC curves of age, ALB and their combination in predicting prognosis of APE

讨 论

急性肺栓塞是仅次于冠心病和脑卒中的全球第三大常见心血管病死因，其发病率为(39 ～ 115)/100 000[4]。未经治疗的急性肺栓塞短期死亡率高达30%，sPESI≥1分的30 d死亡率高达10.9%[1]。与深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)一样，急性肺栓塞实质上是静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)在不同部位、不同阶段的不同表现。随着栓子栓塞肺动脉，可引起一系列病理生理变化，如右心室缺血、右心功能障碍、体循环低血压、休克、气体交换障碍、低氧血症、肺梗死、慢性血栓栓塞性肺动脉高压等，严重时可造成患者死亡。

近年来越来越多的证据表明炎症反应可能与VTE互为因果[5-6]。炎症反应在血栓形成过程中发挥重要作用。缺氧和炎症反应介导血管内皮损伤，通过组织因子(TF)途径启动凝血机制，从而形成血栓[7]。Date等[8]研究发现胰腺癌病人在急性炎症背景下经激活内皮细胞和单核巨噬细胞系统，通过TF途径发生静脉血栓。血液循环中白细胞、血小板、组织因子微粒体、NETS和凝血因子Ⅺ和凝血因子Ⅻ在血管壁损伤或血液成分发生紊乱时促进静脉血栓形成[9]。炎性细胞因子、补体、趋化因子也促进血栓形成过程。在全身炎症反应期间，CRP、IL-6、IL-8和TNF-α升高与VTE风险增加有关[10]。而在炎症反应中，血清白蛋白水平与TNF-α、IL-6、IL-10、CRP等炎症因子水平呈负相关[11]。白蛋白通过与脂多糖和其他细菌产物、活性氧、NO和NOS及前列腺素结合，调节炎症反应[12]。

高凝状态也是血栓形成的关键要素之一。由于低蛋白血症引起血容量不足、血液浓缩并使肝合成脂蛋白增加，导致继发性高脂血症，血液高凝状态形成，同时低蛋白血症促进肝合成凝血因子，通过一系列反应引起血管内皮损伤而激活内、外源性凝血系统，导致血栓形成[13-14]。血清白蛋白是一种重要的细胞外抗氧化剂，其在正常范围内有抑制血小板活化和聚集作用。研究发现低蛋白血症是心肌梗死和心力衰竭的长期危险因素，白蛋白水平＜3.50 g/dl是急性冠状动脉综合征患者新发心衰和住院死亡率的独立预测因子[15]。75例急性脑卒中的前瞻性研究发现30 d预后良好者平均血清白蛋白(3.03 g/dl)显著高于预后不良者(2.08 g/dl)[16]。肺栓塞也是血管梗塞、局部缺血性疾病的一种。与上述研究结果类似，本研究结果显示，入院时血清白蛋白水平与APE患者的预后相关，经分析结果提示低白蛋白水平是APE患者预后的危险因素，进一步研究显示血清白蛋白水平诊断APE的ROC曲线下面积为0.827，在白蛋白＜37.5 g/L时，诊断敏感度为0.813，特异性为0.680。说明白蛋白对APE死亡风险具有较好预测价值，可作为APE死亡风险的预测指标。随着白蛋白值的降低，APE患者3个月死亡风险可能增加。这可能与低白蛋白水平促进全身炎症反应，同时促进全身高凝状态形成、加重血栓形成风险有关。

危险分层及sPESI评分是目前评价APE患者病情严重程度应用最广泛的评分系统，可客观反映APE病情，对患者的死亡风险具有一定的预测作用[17]。本研究结果显示，死亡组与存活组的危险分层和sPESI评分存在差异，高龄、危险分层、sPESI评分、右心功能不全、肌钙蛋白升高、BNP升高、氧饱和度降低均是APE患者预后的危险因素。且白蛋白水平与危险分层、sPESI评分呈负相关(r分别为-0.424和-0.211，P＜0.05)。进一步说明低白蛋白水平与APE的病情严重程度及死亡率相关。

本研究中3个月死亡率为20.96%，考虑与患者高龄、sPESI评分较高、高危患者较多有关。且本研究随访时间较长为3个月，而急性肺栓塞的死亡风险多发生在首次诊断后的前6个月。本地区多数病人未接受规律治疗甚至未治疗，从而使本研究的死亡率高于既往研究水平，但与一项来自英国的大样本回顾性研究水平类似[18]。

综上所述，入院时白蛋白水平与APE的病情严重程度及预后相关，其中低白蛋白水平提示APE预后不良。白蛋白预测APE患者预后的准确性较高。但本研究尚存在一些不足，如样本量较少，未分层研究不同白蛋白水平患者的预后等。因此有必要在后续的研究中进行多中心大样本研究。