马玉宝，石 强，李婉君，李 杨，敖 然

解放军总医院第一医学中心 神经内科，北京 100853

危重症神经肌肉病包括危重症多发性神经病(critical illness polyneuropathy，CIP)、危重症肌病(critical illness myopathy，CIM)或危重症多发性神经肌病 (critical illness polyneuromyopathy，CIPNM)，临床表现为弛缓性四肢瘫、呼吸肌瘫痪，应用呼吸机的患者难以脱机，影响预后和住院时间[1-2]。危重症伴发神经肌肉病发病率高，重症监护病房(intensive care unit，ICU)有 30% ～ 70% 患者可并发CIP或CIM，病因不同发病率也不相同，约有60%脓毒症患者发生CIP，70%应用呼吸机的患者发生CIP或CIM，所有多脏器功能衰竭病人均合并CIP或CIM。危重症相关神经肌肉病可能是由于全身炎症刺激、代谢毒性物质的作用或营养物质缺乏、缺氧引起神经和(或)肌肉病变，或触发某种机制而发病[3]。CIP最早由Bolton于1984年提出，并于2005年全面阐述其诊断标准[4]。本文探索CIP的发病机制和早期电生理改变，通过测定脑脊液的物质改变，以期发现更确切的发病机制。

对象与方法

1 研究对象 选取解放军总医院第一医学中心2017年9月- 2019年3月重症病房诊断为CIP的患者作为研究对象。纳入标准：1)临床表现为广泛肢体无力和(或)呼吸机撤离困难的危重症患者；2)理论上CIP自发电位出现在10 ～ 14 d，选择发病7 ～ 10 d检查肌电图进行分析；3)按Bolton 2005年描述的标准，肌电图要求有两条或以上神经的复合肌肉动作电位(compound muscle action potential，CMAP)，感觉神经动作单位(sensory nerve action potential，SNAP)波幅低于正常下限的80%，除外CIM和其他疾病引起的肌无力疾病[4]；4)每个危重症病房保持一名研究联络员，一经发现可疑CIP，立即选择有经验的神经内科主治及以上职称医师到床旁完善体格检查，详细记录病史，完善肌电图和腰穿检查。本临床研究经我中心伦理委员会审核通过。

2 方法 1)对所选病例的始发病因、危险因素，腰穿结果、肌电图结果录入并分析；2)纳入患者行双侧正中神经、尺神经、腓神经运动及感觉传导测定，双侧胫神经运动传导测定，双侧腓肠神经感觉传导测定；3)运动神经传导记录传导速度和CAMP波幅，感觉神经传导记录传导速度和SNAP波幅；4)所有记录值均与本实验室同年龄组正常参考值比较；5)超过2个肢体共计3条及以上运动和(或)感觉神经传导出现异常判定为多发性神经传导异常；6)选择具有代表性的肌肉查针电极肌电图并记录。

3 统计学方法 选择SPSS22.0统计软件，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验，计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 纳入患者一般资料 共纳入29例患者，男16例，女13例，平均年龄(50.4±19.3)岁。原发病因包括蛛网膜下腔出血、病毒性脑炎、肿瘤晚期。29例均应用呼吸机，低蛋白血症19例，镇静制动16例，重度感染15例，多脏器功能衰竭14例，电解质紊乱12例。见表1。

2 脑脊液特点 29例中8例原发病为蛛网膜下腔出血，排除出血对脑脊液检查的影响，对其他21例脑脊液结果分析，结果糖、氯化物均正常，异常表现为蛋白增高、白细胞增高。脑脊液蛋白升高而白细胞正常为蛋白细胞分离现象，本研究中共有9例。21例CIP患者中脑脊液蛋白升高较为明显，发生率达81%(17/21)，蛋白细胞分离发生率达42.9%(9/21)。见表2。

表1 29例危重症多发性神经病患者一般资料Tab. 1 General data of 29 patients with CIP

表2 21例非蛛网膜下腔出血CIP脑脊液特点分析 (n, %)Tab. 2 Characteristics of cerebrospinal fl uid in 21 CIP patients without subarachnoid hemorrhage (n, %)

3 电生理特点 CIP患者双侧肢体神经病变基本对称，我们选择右侧肢体所测结果作统计和分析。1)运动神经：右侧上肢正中神经和尺神经共测得58条，传导速度减慢共12条(12/58，20.7%)，波幅降低共30条(30/58，51.7%)；右侧胫神经和腓总神经共测得58条，传导减慢共27条(27/58，46.6%)，波幅降低42条(42/58，72.4%)；上下肢运动神经传导速度、波幅差异均有统计学意义(P＜0.05)。2)感觉神经：右侧上肢正中神经和尺神经波幅降低40条(40/58，70.0%)，传导速度减慢19条(19/58，32.8%)，右侧腓肠神经传导速度减慢3条(3/28，10.7%)，波幅减低7条(7/28，25%)，上下肢波幅、传导速度差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表 3。

4 针极肌电图 本文选取右侧肢体骨骼肌作研究。右侧上肢(第一骨间肌29条、指总伸肌15条)共检查44条骨骼肌，自发电位28条，异常比例63.6%(28/44)；右侧下肢(腓肠肌6条、胫前肌29条、股二头肌12条、股四头肌26条)共检查73条骨骼肌，自发电位49条，异常比例67.1%(49/73)；比较右侧上下肢所测骨骼肌自发电位比例，P=0.700，差异无统计学意义。见表4。

5 CIP早期自发电活动 本研究中有5例CIP患者上肢运动神经CAMP波幅和传导速度均正常，而所支配的肌肉有90%出现明显自发电位，推测为骨骼肌细胞自发放电。见表5。

表4 上、下肢骨骼肌针极肌电图自发电位数量 (n, %)Tab. 4 The number of spontaneous potentials in needle electromyography of skeletal muscles of upper and lower limbs (n, %)

表5 5例上肢运动神经波幅和传导速度正常患者出现自发电位分析 (n, %)Tab. 5 Analysis of spontaneous potentials in 5 patients with normal amplitude and conduction velocity of motor nerve in upper limbs (n, %)

讨 论

本研究29例患者，平均发病年龄在50岁左右，男性略多。本研究中所有患者均应用呼吸机，有42.9% ～ 65.5%的患者存在电解质紊乱、多脏器功能衰竭、麻醉镇静、低蛋白血症等，以上发生率与其他文献报道基本一致[3,5]。最终导致CIP的因素综合概括为代谢紊乱、中毒、缺氧等[3,6-8]。本研究有27.6%的重症CIP原发病为蛛网膜下腔出血，可能的发病原因与破坏红细胞组织对神经根的刺激作用有关，但并非所有的蛛网膜下腔出血患者均发生CIP，因此推测危重症后可能有脑脊液改变。本研究对21例非蛛网膜下腔出血患者脑脊液进行分析，发现42.9%(9/21)存在蛋白细胞分离现象，说明危重症多神经病神经根存在炎症刺激作用或免疫介导作用。

危重症多神经变病因复杂，有多种机制参与神经损伤，早期不同时间点神经病变程度不同，各时间点神经电生理表现不同。我们对早期肌电图改变进行研究，选择了发病后7 ～ 10 d的肌电图结果进行分析。上、下肢运动神经波幅降低分别为51.7%、72.4%(P=0.022)，上、下传导速度减慢分别为20.7%、46.6%(P=0.003)，下肢运动神经受损明显，与既往研究发现CIP远端神经受损明显一致[6-7]。运动神经波幅降低较传导速度降低比例高，说明CIP以波幅降低即轴索病变为主，这与既往研究一致[4,6-7,9]。本研究发现感觉神经也有波幅降低和传导速度减慢，波幅降低更明显，说明CIP患者感觉神经也受损，以轴索受损为主，上下肢比较，提示上肢受损更明显[9]。但由于下肢仅测腓肠神经，不具有代表性。电生理发现早期以轴索病变为主，这可能与危重症复杂的病生理改变后主要引起代谢紊乱或免疫介导的炎性反应对轴索的作用有关[6,8,10-11]。

表3 右侧肢体运动、感觉神经传导速度减慢、波幅降低情况比较Tab. 3 Motor and sensory nerve conduction velocity and amplitude of right limbs

危重症多发性神经病患者临床主要表现四肢无力，腱反射减低或消失，早期没有明显肌肉萎缩，针极肌电图可见自发电位发放。本研究上、下肢肌电图自发电位异常率分别为63.6%、67.1%，差异无统计学意义(P＞0.05)。自发电位是神经轴索病变后肌肉失神经后的表现。以上研究发现上、下肢神经波幅降低有明显差异，而针极肌电图测得上、下肢自发电位发放没有差异，由此推断自发电位发放不全是神经轴索病变的结果。研究中发现有5例上肢运动神经波幅、传导速度均正常，但其肌电图有90%出现自发电位，自发电位应源于骨骼肌细胞。Friedrich等[7]在危重症神经肌肉病研究重发现在危重症早期的不同时间点神经和肌肉的病生理都有不同的表现，虽然临床分为CIP、CIM、CIPNM，但超早期存在肌细胞膜电位改变明显，其与离子通道、线粒体功能有关[12]。发病早期，在代谢紊乱作用下，骨骼肌细胞首先出现膜电位改变，随着病程进展可能发展为CIP、CIM或兼有之。CIP中早期自发电位与骨骼肌细胞膜电位改变有关，推断自发电位是CIP早期的电生理特征性改变。

综上，危重肌无力与全身反应性代谢、中毒有关，脑脊液分析发现存在蛋白细胞分离现象，提示可能存在免疫介导作用。运动和感觉神经均受损，以轴索病变为主，运动神经下肢更明显，部分早期自发电位与骨骼肌细胞膜电位改变有关。