康丽

【关键词】 创伤性颅脑损伤;COX-2

【中图分类号】R651.1 【文献标识码】A 【文章编号】1002-8714（2020）06-0297-01

目前，创伤性脑损伤多为交通事故、跌倒、坠落等意外伤及产伤所致，也可见于工事倒压伤或爆炸所致高压气浪冲击伤，都因暴力直接或间接作用头部致伤。在我国，由于近年交通事故傷和坠落伤发生率明显增加，尤其是创伤后所致的闭合性弥漫性脑损伤开始引起人们的重视。脑损伤后脑内各种指标表达的时间规律性以及损伤后的治疗和生存质量历来是神经病学家、神经病理学家们研究的热点。随着交通工具的逐渐普及，发展中国家的颅脑损伤发病率也呈急剧上升趋势，国内外学者对脑损伤进行了大量深入研究，普遍认为创伤性脑损伤后还可能出现继发性脑损伤，并可能引发的一系列病理生理改变，而且很大程度上决定了颅脑创伤患者的转归及预后。钙超载、炎症反应、缺血缺氧、兴奋性氨基酸毒性作用及自由基等在继发性脑损伤中起到了重要作用[1]。值得我们注意的是COX-2 在各种创伤性脑损伤中扮演非常重要的角色，多项研究证实：创伤性脑损伤后COX-2的表达明显强度增加并呈时序性变化，而临床药物干预后经检测COX-2 表达水平显著降低。所以本文主要针对COX-2参与创伤性颅脑损伤过程作一综述。

1 COX-2的来源

1976年Miyamoto等人从牛精囊腺的微粒体中首次分离提纯了具有生物活性的环氧化酶-1（COX-1），COX-1 基因属于“看家”基因，是体内固有酶，1998 年Simmons 发现了又一个诱导型的环氧化酶，排列为环氧化酶-2（COX-2）[2]，COX-2 是一种催化花生四烯酸生成前列腺素过程中一个重要限速酶，人的COX-2 基因约长8.3kb，由10 个外显子和9个内含子构成，定位于第一号染色体q25.2-25.3，其定位在细胞内质网与核膜、以核膜为主，可将花生四稀酸代谢成各种前列腺素产物，从而维持机体的各种生理病理过程，COX-2在机体某些特定细胞，如胃上皮细胞、肠粘膜细胞、肺上皮细胞、表皮细胞等存在，静息时COX-2不表达，当细胞受到各种刺激时迅速合成、表达增加并参与疾病的发生和发展过程。

2 COX-2与疾病的相关性

随着生活水平的提高，人们越来越关注自己的身体健康。但是疾病依然吞噬着很多人的健康，疾病的发生伴随着炎症反应，这让研究者更多的把注意力集中在炎症过程中的影响因素，比如胃癌、肺癌、大肠癌、卵巢癌、鳞状细胞癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤和一些心血管疾病过程中COX-2蛋白参与了炎症反应并阳性表达率都很高。朱日等人的研究发现：COX-2 与肿瘤的转移和预后相关， 主要是通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、增强肿瘤浸润、转移能力、促进新生血管形成等机制参与肿瘤的发生发展过程，随着胃癌组织分化程度减低，COX-2 表达阳性率亦显著增高，表明COX-2 主要存在于正在增殖或具有增值能力的细胞中，由此提示COX-2 表达越强的肿瘤细胞具有较强的侵袭性和转移能力，预示患者临床预后不良[3，4]。之后的研究也提出了许多神经系统疾病中COX-2可加重神经退行性变和功能损害，COX-2在诱导前列腺素合成时增强刺激癌细胞增殖，促进血管生成，抑制细胞凋亡，增加癌细胞转移潜能，所以COX-2在组织损伤、炎症、肿瘤等情况下表达明显增强，可引发促炎过程。有研究也证实了这一点，吴亭桦[5]等人从另一个角度即m RNA水平和蛋白水平研究后发现创伤性脑损伤后大鼠COX-2的表达明显增强并呈时序性变化。

3 创伤性脑损伤与COX-2的关系以及干预措施

创伤性脑损伤是神经外科常见急重症之一，其死亡率和致残率居各类创伤之首。国内外学者普遍认为创伤性脑损伤会引发一系列病理生理改变，但是由于制备创伤性脑损伤的模型的方法多样，使得研究结果的数据很大程度上有偏差。以往主要是按照改良的Feeney自由落体损伤装置制作大鼠脑损伤模型，或者采用Marmarous方法建立大鼠重型闭合性颅脑创伤模型，又或者于建云等[6，7] 人使用清醒状态下自制金属单摆闭合式脑损伤打击装置制备单纯性脑震荡模型，更有研究学者采用改良Scotts 神经细胞液压冲击损伤模型，虽然将复制创伤性脑损伤模型的手段多样化，呈现的数据也是各有不同，但是普遍的数据都显示出同样的结果，那就是大量脑损伤的类型均对神经系统造成很大的损伤，并且在炎症的过程中， COX-2从mRNA 和蛋白表达量均有升高，动物和细胞水平得到的实验结果一致，提示COX-2参与脑损伤的病理过程。孟景山等人的研究也证实了这一点，他们通过观察大鼠COX-2阳性神经元数量增多以及对蛋白印迹特异性蛋白条带进行半定量分析的结果显示COX-2阳性表达增高。同样在其他研究人员[8]的结果中我们也不难发现同样的结果。

近年来一系列颅脑创伤后蛋白质组的研究成果，为临床合理有效地诊断和治疗该病提供了新思路、新方法，对于改善颅脑损伤患者的生存质量具有极其深远的意义。因为COX-2参与创伤性脑损伤的炎症过程，所以我们为了更好地抑制创伤性脑损伤给病人带来的痛苦，有效控制炎症反应避免造成再次伤害，研究者们提出了一些关于COX-2抑制剂能有效缓解炎症反应的说法。魏山坡[9]等人通过孕酮可能通过降低COX-2和IL-6的表达，进而降低脑水肿，改善神经功能，发挥脑损伤保护作用。选择性COX-2抑制剂塞来昔布在放射性脑损伤中的保护作用及其机制，从而降低其损害作用，减轻脑损伤。但对于创伤性脑损伤后COX-2的抑制剂的报道并没有很多，所以这对我们以后的研究提出了更高的要求，并且在临床的运用也很少。

4 创伤性脑损伤与学习记忆的关系以及干预措施

目前，大量事实证明创伤性脑损伤后常常会给伤者留下较持久的脑震荡综合征，表现为学习、记忆等方面的障碍。多年的国内研究发现，通过对Morris水迷宫测试的寻台潜伏期延长和空间学习记忆能力降低说明了创伤性脑损伤给学习记忆方面的损害，并且提出了COX-2抑制剂尼美舒利能够明显改善大鼠重型颅脑创伤后学习记忆障碍[10]。罗维楠[11]也得出同样的结果，通过COX-2选择性抑制剂美洛昔康对空间认知行为障碍和学习记忆能力受损的大鼠有很好的疗效。国外的研究也证实了这一点并且为改善脑的记忆认知功能补充了新内容，同时也将这些药物作为一种安全有效的神经保护和抗炎药物，用于临床神经疾病治疗的设想和尝试提供了实验依据。

5 展望

COX-2在创伤性脑损伤方面的研究，既有利于对中枢神经系统疾病病理更好的认识，以及更有效地采取抑制中枢神经系统炎性反应的治疗措施，也能指導临床救治创伤性脑损伤患者，提高创伤性脑损伤后记忆障碍的恢复水平。目前，COX-2参与炎症反应的的程度和持续时间以及作用时间点的研究是我们的研究黄金点方向，以及如何减少炎症发生，促进功能神经系统恢复，保护脑神经提供了治疗思路。假设我们能够揭示创伤性颅脑损伤后可能引起的炎症反应发生的黄金时间点，损伤将会得到有效控制，由此导致的认知障碍也会随之减少，这需要进一步的探索。

参考文献

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[11] 罗维楠.COX-2表达与全脑缺血再灌注大鼠脑损伤关系的初步探讨[D].导师：杨俊卿.重庆医科大学，2011.