史 斌，胡敬利，孙庆旭

(1.临沂市肿瘤医院麻醉科，山东 临沂，276001；2.临沂市肿瘤医院普通外科)

腹腔镜手术为老年直肠癌患者带来极大的方便，文献报道[1]，腹腔镜手术时CO2气腹可影响患者神经系统，出现术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)。脑应激因子中，中枢神经特异性蛋白S100β在脑组织受到创伤时表达水平上升，脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)可促进受损伤脑神经的恢复，β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)-42与微管相关蛋白(tau)比值(Aβ-42/tau)水平反映神经损伤情况，均可作为研究POCD的血清学指标[2]。为减轻甚至避免POCD，我们观察老年直肠癌患者行腹腔镜手术时，不同CO2压力对术后认知功能及脑应激因子血清S100β、BDNF、Aβ-42/tau水平的影响，并通过观察颈静脉球血氧饱和度(jugular bulb venous oxygen saturation，SjvO2)、脑动脉-颈内静脉血氧含量差(arterial-jugular venous oxygen difference，DajO2)、动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)等指标的变化，初步探讨CO2气腹出现POCD与患者脑氧供需平衡的关系，为探讨老年患者腹腔镜手术的适宜气腹压力、减少术后并发症提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2014年2月至2019年3月我院为80例老年患者行腹腔镜直肠癌手术，其中男58例，女22例；64～82岁；体重59～76 kg，平均(62.6±7.1)kg；营养状况一般至良好，无酗酒史、精神疾病史。术前心、肺、脑等重要脏器功能正常或基本正常，无心脑血管事件病史，可耐受手术与麻醉。80例均为中低位直肠癌(距齿状线7 cm内，腹膜返折以下)，均行直肠癌前切除术。随机分为低压力组(10 mmHg)与高压力组(15 mmHg)[3]，每组40例。两组患者临床资料差异无统计学意义，具有可比性。纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)ASA评估Ⅰ～Ⅱ级；(3)首次接受手术治疗。排除标准：(1)心肺肝肾功能明显异常；(2)有精神病史或服用精神类药品；(3)有认知功能障碍。本研究经我院伦理委员会批准，入组患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 入手术室后开放静脉，严密监测心电、血压、心率、麻醉深度及体温等。采用丙泊酚3 mg/kg、咪达唑仑0.04 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg全麻诱导。采用静吸复合全麻维持麻醉，1%～2%七氟烷吸入，间断追加罗库溴铵、舒芬太尼辅助镇痛肌松。维持脑电双频指数50%，采用容量控制模式机械通气，频率16次/min，呼吸比1∶2，潮气量6～8 mL/kg。桡动脉穿刺置管及颈内静脉逆向置管，监测动脉血气与混合静脉血气指标。

1.3 观察指标 (1)围术期情况：麻醉时间、手术时间、拔管时间、苏醒时间等。(2)术前1 d及术后第1天、第3天、第7天采用简易智能精神状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)评价患者认知功能[4]。测定语言能力、回忆能力、记忆力、注意力、计算力、定向力等11个项目。正常27～30分，低于24分表示认知障碍；分数越低，认知障碍越严重。(3)分别于术前1 d、术后第3天采集静脉血，分离血清，采用酶联免疫吸附法测定血清S100β、BDNF、Aβ-42/tau水平。(4)于气腹前即刻(T0)、气腹30 min(T1)、60 min(T2)、90 min(T3)采集桡动脉血及颈静脉球部血进行血气分析，记录PaCO2、SjvO2、动脉血氧分压、动脉血氧饱和度、颈静脉球血氧分压等指标。根据Fick公式计算以下指标：(1)DajO2=动脉血氧含量-颈静脉球血氧含量；(2)动脉血氧含量=1.36×血红蛋白×动脉血氧饱和度+0.003×动脉血氧分压；(3)颈静脉球血氧含量=1.36×血红蛋白×SjvO2+0.003×颈静脉球血氧分压。

2 结 果

2.1 两组围术期指标的比较 低压力组与高压力组患者年龄、性别、BMI、麻醉时间、手术时间、苏醒时间、拔管时间等差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者临床资料的比较

2.2 手术前后两组MMSE评分的比较 麻醉前两组MMSE评分差异无统计学意义(P>0.05)，术后第1天、第3天、第7天，两组MMSE评分均较麻醉前呈现不同程度降低(P<0.05)，低压力组评分均高于同时间段高压力组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者MMSE评分的比较

2.3 手术前后两组脑应激因子水平的比较 术前两组患者血清S100β、BDNF、Aβ-42/tau水平差异无统计学意义(P>0.05)。与术前相比，术后第3天两组患者血清S100β水平升高(P<0.05)，而血清BDNF及Aβ-42/tau比值下降(P<0.05)；低压力组S100β水平低于高压力组，BDNF、Aβ-42/tau水平高于高压力组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者脑应激因子水平的比较

2.4 CO2气腹前后血气指标的变化 与T0相比，T1、T2、T3时，两组SjvO2、PaCO2均增加(P<0.05)，但高压力组较低压力组增加更明显(P<0.05)；两组DajO2均减少(P<0.05)，高压力组较低压力组减少更明显(P<0.05)。见表4。

表4 气腹前后血气指标变化的比较

3 讨 论

腹腔镜手术后老年人容易发生POCD，发病率为10%～62%，尤其>70岁的患者。≥65岁的患者术后POCD发生率是年轻患者的2～10倍，>75岁较65～75岁高3倍。POCD多发生于术后3～5 d，发病机制尚不明确，可能与老年人血流动力学调控能力及中枢神经系统功能减退有关[5]。腹腔镜直肠癌根治术虽然医源性创伤较小，但术中需建立CO2气腹；CO2气腹压力及手术体位对患者生理干扰较大，是术后出现POCD的病理基础。

MMSE是根据张明园修订的简易智力状态检查表改编而成，可全面、准确、迅速地反映被试者智力状态及认知功能缺损程度，为临床诊断、治疗及研究提供科学依据。MMSE评分能从定向功能、逻辑推理、抽象思维、语言能力、记忆力等多个角度对患者认知功能进行评估。临床实践证实，MMSE评价患者的术后早期认知功能变化具有高敏感性、高特异性、高可靠性及高可信性，对于判定围术期POCD的发生具有很高的价值[6]。本研究结果显示，两组患者术前MMSE评分差异无统计学意义；术后第1天、第3天、第7天，两组患者MMSE评分均低于术前，低压力组术后各时点高于高压力组，表明高CO2气腹压力并发术后POCD的风险更高。

本研究通过分析80例老年腹腔镜直肠癌根治术发现，由于术中需要较长时间的气腹，膈肌抬高，气道压力增加，功能残气量减少，气道血流异常，加之CO2气体在压力作用下通过腹膜及脏器弥散入血，导致气腹后各时点的平均动脉压、PaCO2较气腹前均有显著增加。一方面，CO2气腹使升高的腹腔压力作用于下腔静脉，引起中心静脉压升高；腹腔压力的升高限制了膈肌运动，使胸腔压力升高，阻碍了颅内静脉回流，同时也增大了椎静脉丛与脑脊液回流的阻力，使脑灌注压升高，引起颅内压升高[7]。另一方面，胸腔压力升高使胸廓顺应性下降，导致肺泡通气量不足，引起CO2蓄积；腹腔内的CO2也极易通过腹膜吸收入血，在两者的共同作用下PaCO2升高，引起高碳酸血症，产生酸性物质，使脑血管扩张，脑细胞水肿，脑容量增加,必然引起颅内压升高，大脑出现过度灌注，增大了老年患者脑水肿的潜在危险性。在手术麻醉状态下，患者脑组织灌注明显减少，脑组织氧供下降，诱发炎性因子释放，造成神经损伤，导致认知功能损害。相关研究证实，CO2气腹压力越高，患者术后并发POCD的风险越大[8]。

SjvO2能较好地反映脑氧供需平衡状况。本研究结果表明，随着气腹时间的延长，SjvO2均显著性增加，DajO2均减少，这是升高的PaCO2引起脑血管扩张，脑血流量增加所致；同时由于颅内灌注压力、静脉回流阻力增大，使大脑过度灌注；在此情况下，细胞对氧的利用功能障碍必然导致SjvO2增加、DajO2减少。因此，腹腔镜手术时CO2气腹压力导致的脑氧供需平衡失调，成为术后POCD的重要原因。

S100β蛋白是一种能与锌、钙结合的可溶性星形胶质细胞蛋白，又称中枢神经特异蛋白，是脑神经胶质细胞完整性的特异标记蛋白，以二聚体活性形式大量存在于中枢神经系统中，具有广泛的生物活性。生理状态下是一种神经营养因子，影响神经胶质细胞的生长、增殖、分化，维持钙稳态，对学习记忆发挥一定的作用；高浓度时，S100β具有神经毒性，通过增加促炎症细胞因子IL-6，诱导神经元细胞凋亡。血液中S100β蛋白水平相对稳定，当脑损伤时S100β蛋白由细胞进入脑脊液，再经受损的血脑屏障进入血液，导致血中水平升高。因此血清S100β蛋白可作为中枢神经系统受损的早期标志物，且稳定性好，与脑损伤程度、预后密切相关，其水平检测有助于判断神经功能障碍及康复情况[9]。适当降低CO2气腹压力能有效降低CO2刺激，进而减轻酸性物质堆积，降低血清S100β水平，利于减轻术后POCD[10]。

BDNF是在脑内合成的一种小分子碱性蛋白质，广泛分布于中枢神经系统内，主要分布在海马、杏仁核及皮质，具有广泛的神经营养作用，并通过影响海马神经区而对记忆能力起到促进作用[11]。BDNF维持中枢、周围神经系统神经元的正常生理功能，对神经元的存活、分化、再生有重要作用，改善神经元的病理状态，防止神经元损伤死亡；促进海马区神经元再生，调节突触的可塑性，参与大脑学习记忆过程，增强认知能力与记忆力。BDNF水平增高可加快受损神经的修复，降低神经功能的损伤[12]。

血清Aβ-42、tau可影响手术后早期患者的认知能力，对患者的记忆、学习功能产生影响。Aβ-42是人体代谢的正常产物，是由氧化蛋白产物水解代谢生成的多肽，神经元、神经胶质细胞均可产生。tau是神经元内一种微管相关蛋白，有合成、稳定神经元的作用，与神经系统疾病密切相关[13]。高碳酸血症时脑灌注下降，可引起Aβ-42的积聚、tau蛋白磷酸化，使其神经毒性增强。研究证实，老年患者Aβ-42与tau浓度比值(Aβ-42/tau)与术后认知功能相关度较高，该比值增加则神经功能增强，对预测POCD具有很高的准确性[14]。本研究结果显示，术前两组S100β、BDNF、Aβ-42/tau水平差异无统计学意义；术后第3天，两组S100β水平均高于术前，但低压力组低于高压力组；BNDF、Aβ-42/tau均低于术前，但低压力组高于高压力组，表明CO2气腹确实可对老年患者脑神经功能造成损伤，但低CO2压力较高CO2压力造成的神经损伤轻，与MMSE评分结果一致。

本研究结果显示，较低的CO2气腹压力可明显提高术后MMSE分值，S100β蛋白释放相对减少，BDNF及Aβ-42/tau水平相对增加，SjvO2、PaCO2、DajO2也优于高压力组，从而可减少老年患者术后POCD的发生风险。该结果可为进一步观察与探索老年腹腔镜手术更安全、效果更好的气腹模式、减少并发症、提高术后生活质量提供充分的依据。

致谢：山东医专卫生统计学教研室协助进行数据统计学分析。