张 俊 李弋南 孙雪娟 陈 幸 张 璐 张恒远 白培进 杨厦黎 黄继义,2

（1 厦门大学附属第一医院肾内科，福建 厦门 361003；2 厦门市第五医院 厦门大学附属第一医院同民分院，福建 厦门 361101）

肉芽肿性多血管炎[（granulomatosis with polyangiitis，GPA）；既往称韦格纳肉芽肿Wegener's granulomatosis，WG）]、显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎[（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）；既往称Churg-Strauss syndrome，CSS）]这3种疾病的病理均呈现小和中等口径血管壁坏死性炎症，且患者血清中常检测到针对中性粒细胞胞质成分[蛋白酶3，proteinase 3（PR3）；或髓过氧化物酶，myeloperoxidase（MPO）]的自身抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA），故统称为ANCA相关血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）[1]。

AAV是相对少见的多系统损害的自身免疫性疾病，老年人多见；若未能早期识别和诊治，不少患者数月内快速进展至功能肾衰竭和肺出血，需长期血液透析维持生命。近三十年以欧洲为主，世界范围内均有AAV流行病学的散在报道。但不同种族、不同地理环境、不同年代AAV的流行病学特征，包括临床表型、ANCA血清型、发病率、患病率等差异明显[2]。现有数据显示AAV年发病率为13～20例/百万人群，年患病率为46～184/百万人群[3]。其中北欧和澳大利亚以GPA和PR3-AAV常见，南欧和亚洲人群以MPA和MPO-AAV为主[2-4]。

迄今为止国内AAV流行病学尤其发病率和患病率的数据还很匮乏[5-8]。北京大学第一医院队列显示每年新诊断AAV超过200例，提示AAV在中国人群并不少见[5]。近年基于病案首页的中国住院患者全国数据显示2015年AAV占比是0.27‰，随着纬度增加AAV比例北方高于南方（0.44‰对0.27‰）[6]。本研究首次对国内确定地区——中国东南部厦门市AAV的流行病学进行回顾性调查，以期为该疾病的预防诊疗提供一定的帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象和时期：福建省厦门市 位于中国东南部沿海，地处北纬24°，是亚热带海洋季风气候。厦门市下辖6个行政区域，分别是城市化的岛内2个区和相对非城市化的岛外4个区。厦门市统计局年度公报显示2012年～2017年厦门市常住人口是367万～401万，本调查以此6年为研究期。

1.2 AAV病例的筛查：2012年1月1日至2017年12月31日为检索期，以下3个途径筛查AAV病例：

1.2.1 本院病案室的病历检索系统：本院是厦门市规模最大的三级甲等综合性医院，下辖岛内外5所分院和6家社区。病历检索系统对出院诊断含有“ANCA”，“小血管炎肾损害”，“血管炎肾损害”，“显微镜下多血管炎”，“韦格纳肉芽肿”，“韦格纳肉芽肿病”，“肉芽肿性多血管炎”，“变应性肉芽肿”，“变应性肉芽肿性血管炎”，“嗜酸性肉芽肿性血管炎”，“过敏性肉芽肿性血管炎”，“急进性肾小球肾炎III型”，“新月体肾小球肾炎”进行检索。

1.2.2 检验科信息系统：本院检验科是厦门市最早开展ANCA检测的科室，利用检验信息系统对研究期内所有ANCA检测阳性的患者进行筛查分析。

1.2.3 厦门市市民健康系统：经申请批准，厦门市卫生健康委员会规划和信息处提供研究期间厦门市所有诊断AAV患者的就诊记录，包括性别、年龄、身份证前6位、籍贯、地址、支付方式（医保或自费）、费用、就诊起始时间、门诊或住院、就诊医院代码、就诊科室，但不包括具体姓名联系方式电话等信息。本研究经本院科研伦理审查委员会批准（伦理批号KYX-2019-005）。

1.3 AAV病例的确认和分类：本院筛查的所有AAV病例，由1990年ACR分类诊断标准[9-10]、2012年CHCC定义[11]，及2007年Watts分类流程[12]进行确认和分类。描述本院厦门市AAV患者流行病学特征的基本信息。厦门市市民健康系统检索的其他医院AAV病例默认为确诊AAV，未进一步分类诊断。

1.4 估算厦门市AAV总的发病率和患病率：本院厦门市AAV的发病和患病人数逐一回访确定。其他医院的AAV病例由厦门市市民健康系统检索的信息，估算厦门市AAV发病和患病的人数和状况。综合所有厦门市AAV的数据，除以厦门市常住人口，计算AAV的发病率、患病率。年发病率=时期内新诊断的病例数÷本地年常住百万人口；年期间患病率=时期现患疾病人数÷本地年常住百万人口。

1.5 统计学分析：采用SPSS 24.0软件进行分析。计量资料以均值±标准差表示，计数资料以例数（百分比%）表示。Pearson卡方检验和Fisher精确检验对厦门市岛内外数据进行检验。P＜0.05 视为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AAV病例的筛查：2012年1月1日至2017年12月31日共6年研究期间，本院病历系统检索到543条含ANCA或其他检索词的记录，合并重复后筛查出132例AAV。检验科44307份血清样本：cANCA阳性81例，PR3-ANCA阳性86例，cANCA+PR3-ANCA同时阳性21例；pANCA阳性750例，MPO-ANCA阳性87例，pANCA+MPO-ANCA同时阳性62例。删除与病历系统重复数据，新增22例AAV。故本院初筛154例AAV（图1）。厦门市市民健康系统检索研究期间厦门市所有诊断AAV原始记录5464条，由姓名（同一患者以相同随机代码代替）合并重复数据，筛查出446例AAV。其中本院199例，厦门大学附属中山医院78例，厦门大学附属成功医院43例，厦门市第二医院60例，厦门市中医院27例，其他医院67例。24例就诊多家医院，本院16例；4例就诊3家医院，20例就诊2家医院。

2.2 AAV病例的确认和分类：由AAV分类标准，参考籍贯、户口、住址、医保支付方式等，本院筛查的154例AAV确认和分类为：非厦门市的AAV 61例（44例MPA，17例GPA），非厦门市的继发性AAV或无法确诊AAV17例（甲亢PTU相关5例，红斑狼疮2例，过敏性紫癜1例，硬皮病1例，Castleman病1例，溃疡性结肠炎1例，胆固醇结晶栓塞合并PR3-ANCA阳性1例，胸腺瘤1例，其他4例）；厦门市继发性AAV或无法确诊AAV者28例（甲亢PTU相关5例，继发于红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎等结缔组织病6例，感染性心内膜炎1例，肝癌和子宫内膜癌各1例，原发性硬化性胆管炎和溃疡性结肠炎各1例，IgG4相关疾病1例，间质性肺病2例，急性肾小管损伤合并PR3-ANCA阳性1例，其他8例）；厦门市AAV 48例（EGPA3例，GPA14例，MPA31例）（图1）。前述厦门市市民健康系统检索数据提示本院有199例诊断AAV，与本院检索数据逐一比对，未再新增本院厦门市AAV病例数。厦门市市民健康系统初筛的其他医院247例AAV，由身份证前六位、籍贯、地址、支付模式、就诊时间等整理厦门市AAV共64例，其中厦门大学附属中山医院23例，厦门大学附属成功医院7例，厦门市第二医院19例，厦门市中医院4例，其他11例。

2.3 本院48例厦门市AAV患者的流行病学基本特征：年龄17～85岁，中位年龄60岁；男女比为1∶1（男24，女24）。乏力、厌食、关节痛等非特异症状起病者14例（29.2%），眼红、鼻塞、鼻出血等上呼吸道症状起病者7例（14.6%），咳嗽、咯痰等呼吸道症状起病者19例（39.6%），慢性肾炎、慢性肾功能衰竭为首发表现者8例（16.7%）。病程中上下呼吸道及肾等主要脏器受累如下：眼红14例（29.2%），耳部症状4例（8.3%），鼻部症状或影像学异常14例（29.2%），肺损害47例（97.9%）（咳嗽咯痰气喘发热36例（75%）；痰中带血、咯血或肺泡出血12例（25%），肺间质病变或肺间质纤维化27例（56.2%），肺结节或空洞8例（16.7%），肺气肿、肺大泡、支气管扩张13例（27.1%）），肾损害46例（95.8%）（急进性肾炎29例（60.4%），肾功能异常2例（4.2%），尿检异常而肾功能正常稳定15例（31.2%），无肾损害2例（4.2%））。伯明翰血管炎活动评分BVAS 6～34分，平均18分。最初就诊的科室：呼吸科21、肾内科13、风湿科9、眼科4、消化科4、耳鼻喉科3、神经科3、骨科3、血液科2、其他5（部分患者起病初期就诊多个科室）。后期AAV随诊治的科室：呼吸科10、肾内科24、风湿科11，其他3例。发病至ANCA检测的时间7～365 d，中位时间是35 d，其中少于30 d者22例，超过60 d者17例。ANCA血清型以MPO-ANCA阳性+pANCA阳性为主有38例（79.2%），PR3-ANCA阳性+cANCA阳性9例（18.7%），ANCA阴性1例（2.1%）。临床分型MPA占总数的64.6% （31例，30例MPO阳性），GPA29.2% （14例，8例PR3-ANCA阳性，6例MPO-ANCA阳性），EGPA 6.2% （3例，2例MPO阳性，1例ANCA阴性）。若进一步按厦门市岛内外不同地域细分：城市化的厦门岛内GPA2例（PR3-AAV2例），MPA19例（MPO-AAV18例+PR3-AAV1例）；相对非城市化的厦门岛外GPA12例（PR3-AAV6例+MPO-AAV6例），MPA12例（MPO-AAV12例），见表1。统计发现厦门市岛内外临床亚型（GPA和MPA）存在显著差异，岛外GPA显著多于岛内；但血清亚型（MPO-AAV和PR3-AAV）不存在地域差异，见表1。

2.4 估算整个厦门市AAV总的发病率和患病率：删 除就诊多家医院的重复病例，综合本院及其他医院的所有数据，厦门市2012年至2017年总共新发诊断AAV例数为16、21、11、22、15、16例；患病例数为29、46、52、62、63、69例。以2012年～2017年厦门市常住人口（367万、373万、381万、386万、392万、401万）为分母，2012年～2017年AAV的发病率依次为4.36、5.63、2.89、5.7、3.83、3.99/百万人群/年，平均4.4例/百万人群/年；2012年～2017年AAV的期间患病率依次为7.9、12.33、13.65、16.06、16.07、17.21/百万人群/年，平均13.87例/百万人群/年，见表2、表3。

表1 本院确诊厦门市AAV的亚分类和地域分类

表2 厦门市AAV发病情况

3 讨论

自1982年患者血清中发现存在ANCA后，GPA、MPA、EGPA因临床病理特征和治疗策略相似，被归类为一组疾病，即AAV，以区别其他类型的血管炎[11-14]。AAV的标准化研究不到30年，因发病率低和尚无确切的临床诊断标准，故其流行病学的调查具有一定的难度和挑战[3]。首先需要清晰的疾病定义将AAV从其他疾病明确鉴别出来，其次是病例的筛查和确诊。AAV导致的多脏器损害常需三级医院诊治，故基于三级医院的病例确定进行流行病学调查是适合的[3]。目前AAV的流行病学报道以欧洲为主，本研究剔除外地患者，以本院和厦门市市民健康系统数据为主，估算了国内确定地区厦门市AAV总的年发病率和期间患病率。

本研究显示AAV发病中位年龄60岁，无性别差异，这与大多数研究一致[15-17]，低于日本报道的中位年龄72岁[4]。AAV的主要脏器受累如耳鼻喉、肺肾损害，不同临床亚型和不同种族之间略有差异。本研究显示呼吸道症状起病者39.6%，与英日同期比较研究中日本[4]和美国梅奥报道[15]的肺受累比例相似；病程中肺损害达到97.9%，略高于血管炎诊断和分类标准研究（the Diagnostic and Classification Criteria in Vasculitis Study，DCVAS）数据[17]。本研究发现以慢性肾炎、慢性肾功能衰竭为首发表现者占16.7%，这部分患者可能属于局限于肾损害的AAV[14]；而AAV病程中肾损害达95.8%，且急进性肾炎占60.4%，与北大第一医院报道的AAV表现急性肾损伤占61.73%相似[18]。本研究肾损害比例与英日比较研究[4]和美国报道MPA[15]的肾损害比例相似，但明显高于DCVAS数据[17]，可能与后者主要由风湿科纳入病例有关。耳鼻喉损害本研究占37.5%，仍支持亚洲人群AAV的耳鼻喉受累低于欧美人群的现象[17]，也与北大第一医院报道相似[18]。AAV疾病初期表现多样化，故患者就诊分散。国内报道肾内科就诊最多，其次为风湿科、呼吸科、老年病科等[19]。超过75%的AAV有肾受累[2]，是导致肾内科就诊最多的原因。本研究患者初期就诊分布至少10个以上科室，呼吸科最多，肾内科其次，后期随诊以肾内科最多，风湿科其次。因就诊分散，故ANCA检测的中位时间超过一个月，约1/3患者甚至2个月后才确诊。有研究比较风湿科和肾内科AAV队列的差异，发现肾内AAV治疗更积极，复发率较低，但预后更差、病死率更高；强调跨学科交流和合作对管理AAV的重要性[20]。

典型AAV为PR3-ANCA阳性的GPA和MPO-ANCA阳性的MPA，但许多研究发现，临床表型和血清型在遗传背景、复发率及预后等方面并不完全一致。北大第一医院早年发现我国60.7%的GPA为MPOANCA阳性，近年扩大样本后仍提示GPA以MPO阳性为主（70.8%，124/175）[16]。一些专家从遗传背景、临床诊疗等角度提出AAV应由ANCA血清型分类为PR3-AAV、MPO-AAV、ANCA阴性-AAV[8，21]。目前国际多中心DCVAS正通过收集数据来制定新的诊断标准和更新系统性血管炎的分类[22]，可能会解决目前AAV存在的这一争议问题[2]----是以临床病理表型的疾病定义分类还是以ANCA血清型分类又或将二者合理结合起来。本研究本院厦门市48例AAV进行分类，其特征符合亚洲人群以MPA（64.6%）和MPO-AAV（79.2%）为主的特征，且MPO-GPA占42.8%（6/14）。若按城市化和相对非城市化的厦门市岛内外地域进一步细分：岛内MPA19例（18例MPO阳性+1例PR3阳性）+GPA2例（2例PR3阳性），岛外MPA12例（12例MPO阳性）+GPA12例（6例PR3阳性+6例MPO阳性）。可以观察到一个有趣的现象，厦门市岛内外不同地域若以临床亚型分类，GPA和MPA存在明显差异，GPA岛外明显多于岛内；但若以ANCA血清型分类，PR3-AAV和MPOAAV并无差异；这提示地理环境因素对临床表型和ANCA血清型的影响可能是不同的。岛内外不同环境AAV略有差异，与国内报道空气污染增加AAV发病相符[6]。

英国东部诺维奇市和日本南部宫崎县同期调查显示成年人群总AAV年发病率分别是21.8和22.6/百万人群，亚欧人群AAV总发病率并无差异；但临床表型差异明显，英国以GPA为主，而日本以MPA为主[4]。若仅计算老年人，总发病率增加约2～3倍，且均以MPA增加为主[4]。台湾国民健康保险数据显示台湾GPA发病率是0.37/百万人群/年，无MPA数据；仅以台湾北部新北市一家医院报道GPA比MPA是0.57[23]。研究提示环境因素如硅暴露、农业等与AAV发病相关，加拿大萨斯喀彻温省北部AAV的发病率是11.7/百万人群（GPA 4.6，MPA 7.1），农村较城市（萨斯卡通市）发病率更高，诊断更晚，病情更重[24]。近年美国明尼苏达州奥姆斯特德地区20年回顾研究：58例新发AAV，98%白种人；23例（40%）GPA，28例（48%）MPA，7例（12%） EGPA；34例（61%）MPO-ANCA阳性，17例（30%）PR3-ANCA阳性；5例（9%）ANCA阴性。AAV的年发病率为33/百万人群（GPA13/百万人群，MPA 16/百万人群）；GPA和MPA的发病率相似，这一结果与既往普遍认为GPA发病率西方国家高于东方国家不同[15]。本研究估算的厦门市AAV总平均年发病率是4.4例/百万人群，低于欧美日本等报道，仅高于台湾的报道。本研究AAV发病率相对稳定，可能与ANCA已常规引入疾病检测有关。

过去20余年，AAV诊疗的改善增加了其生存期和患病率。德国北部石勒苏益格-荷尔斯泰因州同一地区（城市吕贝克市和农村塞格贝格县）1994年与2006年相比，GPA患病率从58例/百万居民约翻倍至98例/百万居民，MPA增长约3倍（9比28/百万居民）；且AAV城市较农村更多见[25]。与其他欧洲国家报道的特征不同，法国巴黎东北部的塞纳-圣但尼省多种族人群调查GPA（23.7/百万人群）患病率反而低于MPA（25.1/百万人群），这可能与该研究人群是基于城市和28%为非白种人有关[26]。美国奥姆斯特德地区AAV时点患病率是421/百万人群，临床分型（GPA218/百万人群，MPA184/百万人群）和血清分型（PR3-AAV190/百万人群，MPO-AAV192/百万人群）基本相似，远高于其他地区报道的患病率[15]。日本1998年全国范围调查显示AAV年患病率是17.1/百万人群（WG 2.3/百万人群，MPA 13.8/百万人群）[27]。本研究显示厦门市总AAV期间年患病率逐年轻度升高，2017年较2012年患病率增加超过一倍；提示本地区AAV诊疗的进步。综合比较厦门市AAV总的发病率和患病率均低于其他国家的报道，可能与回顾性研究病例捕获不足有关，也可能提示我国南部地区AAV发病率和患病率确实低于其他国家。

本研究存在如下的局限：回顾性调查存在病例筛查不全有遗漏或将其他疾病纳入研究的可能，均会影响结果。正如文献显示我国绝大多数AAV病例出院仅诊断AAV，未进一步分类为GPA或MPA[6]。本研究仅将本院筛查的AAV逐一确定和分类，限于资源和时间未进一步确定和分类其他医院的病例，存在数据偏倚；故未能提供厦门市AAV各临床亚型或ANCA血清型发病率和患病率的数据。尽管如此，为提高全社会对AAV的知晓率，避免延迟诊治导致的不良预后，我们对AAV流行病学状况调查进行了初步有益的尝试，估算的发病率和患病率可供我国其他地区参考。今后拟进行前瞻性流行病学调查以获取更精确的数据和更确切的结果。

综上所述，本研究报道了中国东南部地区厦门市AAV流行病学的基本特征，以MPA和MPO-AAV为主；城市化不同的岛内外地理环境可能影响AAV临床表型，但不影响血清型。还首次估算了国内确定地区AAV总的发病率（4.4/百万人群/年）和患病率（13.87/百万人群/年），均低于其他国家报道的数据。