宋 琳，韩 芸，魏丽群，郭开峰

0 引言

我国每年新增肺癌病例65万，且以每年27%的速度上升，肺癌已成为我国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤[1]。紫杉醇、卡铂化疗是目前治疗非鳞非小细胞肺癌的标准一线方案，有效率约为30%[2]。随着分子生物学研究的不断深入，靶向药物精准治疗已成为治疗非小细胞肺癌研究的重点方向[3]。贝伐珠单抗是美国首个被批准上市的拮抗血管表皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体，联合紫杉醇/卡铂方案治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效及安全性值得肯定[4]，但具体作用机制尚不明确。本文以相关细胞生长因子、血清肿瘤标志物为切入点，分析贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂方案治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的临床疗效及可能的作用机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2016年1月至2017年12月乐山市中医医院收治的晚期非鳞非小细胞肺癌患者86例为研究对象，采用前瞻性研究的方法随机分为试验组、对照组，各43例。试验组中途退出或随访脱落2例，对照组中途退出或随访脱落4例，最终实际纳入病例80例。男54例，女26例；年龄35～72岁，平均(54.89±7.20)岁；TNM分期：Ⅲa期8例，Ⅲb期23例，Ⅳ期49例。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：①均符合孙灏珠等《实用内科学》[5]非小细胞肺癌诊断标准，且经病理学或细胞学检查确诊；②TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；③行为状态评分≤2分；④经医院伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。排除标准：①合并严重感染或其他恶性肿瘤者；②合并肿瘤侵犯大血管者；③合并严重心肝肾等脏器功能障碍者；④存在放化疗禁忌者；⑤明显咯血，合并抗凝治疗、脑转移者；⑥肺癌驱动基因阳性；⑦中途退出或随访脱落者。

1.3 方法 晚期非鳞非小细胞肺癌患者接受营养支持、抗感染、止痛等常规对症治疗。对照组同时给予紫杉醇联合卡铂化疗：紫杉醇注射液(哈药集团生物工程有限公司，国药准字H20059962，规格：5 ml∶30 mg)175 mg/m2静脉滴注，第1天，卡铂注射液(齐鲁制药有限公司，国药准字H20020181，规格：10 ml∶50 mg) AUC 5～6静脉滴注，第1天。试验组联合应用贝伐珠单抗注射液(瑞士罗氏制药公司，国药准字S20120068，规格：4 ml∶100 mg) 7.5 mg/kg静脉滴注，第1天。两组以21 d为1个周期，连续4个周期。

1.4 观察指标 ①临床疗效：参照世界卫生组织(WHO)实体瘤疗效评价标准(RECIST) (Version 1.1)[6]进行评估。分为完全缓解、部分缓解、进展、稳定。②相关细胞生长因子：采集患者空腹静脉血4 ml，3 000 r/min离心5 min取血清，采用酶联免疫吸附法检测VEGF、碱性纤维细胞因子(bFGF)含量。③肿瘤标志物：同上取血清，采用放射免疫法检测血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)含量。④毒副反应：参照WHO抗癌药物急性及亚急性毒性分级标准[7]，统计两组骨髓抑制、胃肠道反应、高血压、肝功能损伤等不良反应。

2 结果

2.1 一般资料比较 两组患者性别、年龄、TNM分期比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 临床疗效比较 试验组晚期非鳞非小细胞肺癌患者有效率56.10%、疾病控制率90.24%明显高于对照组33.33%、71.79%(P<0.05)。见表2。

2.3 细胞生长因子比较 治疗前，两组晚期非鳞非小细胞肺癌患者血清VEGF、bFGF比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者血清VEGF、bFGF明显低于同组治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)，试验组非鳞非小细胞肺癌患者血清VEGF、bFGF明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 两组晚期非鳞非小细胞肺癌患者一般资料比较

表2 两组晚期非鳞非小细胞肺癌患者临床疗效比较[例(%)]

表3 两组晚期非鳞非小细胞肺癌患者治疗前后VEGF、bFGF含量比较

2.4 肿瘤标志物 治疗前，两组非鳞非小细胞肺癌患者血清CEA等含量比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清CEA等含量均明显低于同组治疗前(P<0.01)，观察组晚期非鳞非小细胞肺癌患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1含量明显低于对照组(P<0.05,P<0.01)。见表4。

表4 两组晚期非鳞非小细胞肺癌患者治疗前后血清肿瘤标志物含量比较

2.5 不良反应 两组均有骨髓抑制、胃肠道反应、高血压、皮肤不良反应现象发生，多为 Ⅰ～Ⅱ 度。两组骨髓抑制、胃肠道反应、高血压、皮肤不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组晚期非鳞非小细胞肺癌患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

非鳞非小细胞肺癌约占肺癌的80%，临床确诊时大多已到晚期，化疗成为非鳞非小细胞肺癌的重要方法。含铂类联合化疗方案是治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的标准方案，能够延长患者中位生存时间，但对远期生存率的效果仍不理想[8]。

贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，作为一种血管新生阻断剂，能竞争性结合癌组织释放的血管内皮生长因子，阻断癌组织血管新生，抑制肿瘤细胞生长[9]。同时能够改善结构、功能、微环境等异常血管，促进其他化疗药物顺利抵达癌组织，发挥抗癌作用。贝伐珠单抗这种特殊靶向性，一是可以切断癌组织的营养供应渠道，二是可以疏通“血管”、协助其他抗癌药物集中于癌组织[10-12]。陈刚等[13]报道，贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂能提高老年局部晚期非鳞非小细胞肺癌的临床疗效；Kato等[14]报道，贝伐珠单抗联合厄洛替尼能显著延长非小细胞肺癌患者的无进展生长期(16.0个月 vs.9.7个月)。本研究中，试验组晚期非鳞非小细胞肺癌患者有效率、疾病控制率明显高于对照组，与上述研究一致。

抗血管生成已成为治疗肿瘤侵袭、转移的一个新的靶点。VEGF与bFGF在自发性存在的同时可发挥协同作用。研究表明，非鳞非小细胞肺癌患者血清VEGF、bFGF表达水平异常升高，且与临床分期明显相关[15]。贝伐珠单抗作为一种拮抗血管生成的药物，能有效“捕捉”癌组织释放的VEGF、bFGF并与之结合，切断癌组织血管新生“营养”通道，而且其作用效果不受肿瘤组织学生物特性的影响[16]。本文研究中，试验组非鳞非小细胞肺癌患者血清VEGF、bFGF水平明显低于对照组，与陈刚等[13]文献报道基本相似，说明贝伐珠单抗联合紫杉醇可通过抑制VEGF、bFGF等生长因子发挥治疗效果。

CEA是一种特异性人类胚胎抗原酸性糖蛋白，CA125属于一种多聚糖蛋白，CYFRA21-1为细胞角蛋白可溶性片段。相关研究表明，非鳞非小细胞肺癌患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1异常升高，且与TNM分期相关[17]。紫杉醇/卡铂化疗能够降低非鳞非小细胞肺癌患者血清肿瘤标志物含量，贝伐珠单抗能够通过修正异常血管，为紫杉醇/卡铂化疗药物聚集肿瘤组织局部创造条件，同时可以拮抗肿瘤血管生成、降低血清肿瘤标志物含量[18]。贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂能够发挥协同作用，增强抑制肿瘤细胞活性的效果。

本研究结果表明，贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂化疗应用于晚期非鳞非小细胞肺癌患者中，能抑制患者肿瘤相关细胞因子生长，降低肿瘤标志物含量，进而提高临床疗效。本文研究的局限性在于只是分析了联合治疗对相关细胞生长因子、肿瘤标志物的影响，贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂是通过何种路径发挥作用，仍需要更多的基础研究与临床研究去求证。