丁正飞（江苏红豆杉药业有限公司，江苏无锡 214199）

提高半合成紫杉醇得率研究

丁正飞
（江苏红豆杉药业有限公司，江苏无锡 214199）

紫杉醇是紫杉烷类化合物家族中的重要成员之一。它是从红豆杉属植物中提取出的一种具有抗肿瘤活性的天然药物，这种药物对卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌都有很好的疗效，是目前临床化疗药物的一线药物。随着紫杉醇提取技术的不断提高，出现了半合成紫杉醇的技术——即利用提取紫杉醇时候将南方红豆杉中的其他紫杉烷类物质进行提取收集，由于它们与紫杉醇具有相同的母环，所以通过人工的方法来半合成紫杉醇，其中最主要的就是利用提取紫杉醇时分离得到的7-木糖-紫杉醇来合成紫杉醇。

紫杉醇 红豆杉 化合物

我公司通过专利转让已经获得了半合成紫杉醇的技术。下面是我们在生产实践中通过不断改进来提高半合成紫杉醇的收率。

1 半合成紫杉醇的工艺流程（图1）

2 影响因素

影响半合成紫杉醇收率的因素有很多，包括4步反应及2次层析，按照工艺流程，先考虑从提高中间产物10—去乙酰基紫杉醇（10-DAT）收率着手。表1是我们公司从生产以来的半合成紫杉醇收率统计表。由表1看出，裂解、肼解反应收率最低值与最高值差值最大，提升的幅度也最大。

由上表1所示结果，中间产物10-DAT收率与半合成紫杉醇收率成同向变动关系，因此，要提高半合成紫杉醇的收率，可以从提高中间产物10-DAT的得率来进行。

表1 半合成紫杉醇各步收率统计

表2 不同裂解时间10-DAT得率情况

表3 不同肼解时间10-DAT收率情况

表4 实际生产统计数据

3 对提高10-DAT收率进行研究

针对以上要求，我们主要是对裂解与肼解的时间进行研究，研究能否通过延长反应时间来使反应完全，以提高产品得率。原来的反应时间是：裂解反应：90min；肼解反应：105min。

我们设计了两种方法：

（1）改变裂解反应时间，但不改变肼解反应时间。原来裂解反应时间90min，我们设计为4挡：60min、90min、120min、150min。结果如表2。

从表2看，60min比原来90min的收率有所下降；120min、150min的反应时间都比原来有所提高，而且150min的收率更高，但与120min比差距不大，所以就选择120min作为裂解反应时间。

（2）改变肼解反应时间，但不改变裂解反应时间，原来肼解反应的时间100min，我们设计4挡来进行：80min、100min、130min、160min。结果如表3。

从上表3看，80min比原来100min的收率有下降；130min、160min比原来有提高，所以我们就选择了130min作为肼解反应时间。

4 效果验证

在2010年的生产过程中，我们按新的工艺条件进行生产，实际生产统计数据表4所示。

在进行得率提高的同时。对每批产物10-DAT的质量情况也进行跟踪比较，发现产品质量没有变化，但要继续对产品质量进行跟踪确认，保证生产出来的产品符合质量标准。通过对工艺条件优化：10-DAT收率由以前平均值64.23%提高到了80.4%，每批可增益5.1万元，以每年做10批计算，总共可增益51万元。